1 0 0 0 カフェイン中毒の病態解明と治療法の開発
本邦でもcaffeine中毒を呈する例が増加しているが、caffeine中毒に対する治療は対症療法しか存在しない。そこで我々はcaffeine中毒の薬物治療法を確立するため、caffeineによる高体温及び行動量増加をcaffeine中毒の指標として選択し、これらを抗精神病薬であるrisperidoneが抑制することを報告した。さらにこの作用はrisperidoneの5-HT2A受容体拮抗作用によるものと報告した。Caffineは興奮性薬剤の一種であり、違法性興奮性薬剤のcocaineと意図的に併用されたり、cocaineの混合物として使用されることも多い。そこで今回我々はcaffeine毒性のさらなる研究として、caffeineとcocaineを併用した場合にcocaine毒性が増強されるか実験を行った。Wistar系雄性ラットの頸部皮下にNano Tagを埋め込み、体温及び行動量の測定を室温24度の条件下で行った。Caffeine10㎎/kg、30㎎/kgまたは生食とcocaine30mg/kgと併用したところ、caffeine投与群は用量依存的にcocaineによる行動量増加を増強する傾向にあった。またcocaineを投与すると体温は上昇するが、caffeineを併用するとcocaineによる最高体温には影響を与えないものの、cocaineによる体温上昇を遷延させる傾向であった。これらの結果からcaffeineはcocaineの中毒症状を増悪させると推測された。我々はcocaineによる高体温をrisperidoneが抑制することをすでに明らかにしている。そのためcaffeineとcocaine併用による高体温や活動量の増加に対してもrisperidoneが有効であることが示唆された。
1 0 0 0 OA 依存性薬剤であるMDMAと覚せい剤の中毒に対するフリーラジカルの関与とその治療法
わが国ではmethamphetamine (METH)などのアンフェタミン類の流行が社会問題となっている。その過量投与は高熱を呈し死亡の危険があり、またその作用機序は十分に解明されていないため、本研究を実施した。その結果、METH 10 mg/kg の投与によりラットは42℃以上の高熱を呈した。Risperidone の前投与、後投与群ではMETH による体温上昇は有意に抑制された。5-HT_<2A> 受容体拮抗薬の前投与、後投与はMETH による高体温を有意に抑制したが、5-HT_<2B/2C>受容体拮抗薬の前投与はMETH による高体温を抑制しなかった。また、5-HT_<1A> 受容体拮抗薬もMETH による高体温は抑制しなかった。D1 受容体拮抗薬は前投与、METH による高体温を有意に抑制したが、D2受容体拮抗薬の前投与はMETHによる高体温を抑制しなかった。METHと、同じアンフェタミン類であるMDMA の投与により、視床下部のglutamate 投与300 分後から上昇した。それに対して、risperidone の前投与はglutamate の後半の上昇を有意に抑制した。ラット視床下部の一酸化窒素代謝物(NO)-はMETH を投与すると徐々に増加し基礎値の約180%まで増加したが、risperidone を前投与するとその上昇は有意に抑制された。またMETH はMDMA との合剤で使用されることが多く、以前我々はrisperidone はMDMA による高体温を抑制したことを報告した。これらを考え合わせるとrisperidone はMETH による体温上昇に対し臨床上有効な治療薬になると考えられる。その作用機序は、5-HT_<2A> 受容体、D_1受容体拮抗薬作用によるものと考えられた。またMETH によるNO, glutamate などのフリーラジカル上昇を抑制することも体温上昇を抑制している機構である可能性が示唆された