文献一覧: 土肥敏博 (著者)

8 0 0 0 OA モノアミントランスポーターの薬理学

著者: 土肥敏博北山滋雄熊谷圭橋本亘森田克也
出版者: 公益社団法人日本薬理学会
雑誌: 日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)
巻号頁・発行日: vol.120, no.5, pp.315-326, 2002 (Released:2003-01-28)
参考文献数: 55
被引用文献数: 6 6

神経終末から放出されたノルエピネフリン(NE),ドパミン(DA)およびセロトニン(5-HT)は,それぞれに固有の細胞膜トランスポーター(NET,DAT,SERT)によりシナプス間隙から速やかに除去されて神経伝達が終息される.さらにこれらのモノアミンはシナプス小胞トランスポーター(VMAT)によりシナプス小胞内に輸送·貯蔵され再利用される.NET,DAT,SERTはNa+,Cl−依存性神経伝達物質トランスポーター遺伝子ファミリーに,VMATはH+依存性トランスポーター遺伝子ファミリーに属する.また選択的RNAスプライシングにより生じるアイソフォームが存在するものもある.NET,DAT,SERTは細胞膜を12回貫通し,細胞内にN末端とC末端が存在する分子構造を有すると予想される.近年,トランスポーターの発現は種々の調節機構により誘導性に制御されていると考えられるようになった.例えば,kinase/phosphataseの活性化によりその輸送活性あるいは発現が修飾され,トランスポータータンパク質あるいは相互作用するタンパク質のリン酸化による調節が考えられている.また,トランスポーターの発現は神経伝達物質それ自身の輸送活性に応じて調節されることやアンフェタミンなどの輸送基質あるいはコカインなどの取り込み阻害薬による薬物性にも調節されることが示唆されている.NET,DAT,SERTは抗うつ薬を始め種々の薬物の標的分子であることから,うつ病を始めとする様々な中枢神経疾患との関わりが調べられてきた.近年,遺伝子の解析からもその関連性が示唆されてきている.これまで抗うつ薬は必ずしも理論に基づき開発されたものばかりではなかったが,これらトランスポーターのcDNAを用いた発現系により,これまで検証できなかった多くの問題が分子レベルで詳細に検討されるようになった.その結果,多くの精神作用薬のプロフィールが明らかになったばかりでなく,より優れた,理論的に裏打ちされた多様な化学構造の新規治療薬の開発が可能となった.

1 0 0 0 神経因性疼痛発症機構における血小板活性化因子(PAF)の役割とその制御

著者: 土肥敏博森田克也森岡徳光仲田義啓北山滋雄
出版者: 広島大学
雑誌: 基盤研究(B)
巻号頁・発行日: 2003

アロディニアは,本来痛みを伝えない触角,冷覚など非侵害性の刺激によって痛みを生じる現象であり,神経因性疼痛neuropathic painの主症状として知られている.その発症機構は十分に解明されていない.血小板活性化因子(PAF)は炎症のメディエーターとして,とくに強力な浮腫誘発物質として知られる.しかし,痛覚伝導における役割は知られていない.本件研究は脊髄での痛覚伝導におけるPAFの役割について検討し,以下の結果を得た.1.PAFのマウス脊髄腔内投与は10fg〜1pgにおいてアロディニアを誘発した.PAF誘発アロディニアはPAF受容体拮抗薬TCV-309,WEB2086,BN50739およびATP P2X受容体拮抗薬pyridoxalphosphate-6-azophenyl-2,4-disulfonic acid(PPADS),NMDA受容体MK801および7-NI,morphine,QYNAD,minocyclineにより抑制された.2.PAF, NO donors, glutamate誘発アロディニアはNOスカベンジャー,guanylate cyclase inhibitor,G kinase inhibitorにより抑制され,cGMP誘導体によるアロディニアはG kinase inhibitorのみによって抑制された.3.PAFは培養後根神経節細胞からATPの遊離を引き起こした。PAF受容体mRNAはDRG,脊髄,ミクログリアにRT-PCRにより発現が確認された.4.PAFの脊髄腔内投与により脊髄背側表層にOX-42陽性ミクログリアが観察された.5.アモザピンの静脈内投与はPAF並びにcGMP誘発アロディニアを用量依存的に抑制した.これらの結果よりPAFは強いアロディニアを誘発し,その機序にATP P2X受容体,NMDA受容体,NOならびcyclic GMP/G-cyclaseカスケードが関与することが示唆された.この過程にミクログリアが関与することが示唆された.また,グリシントランスポーター遮断薬の抗アロディニア薬としての有用性が示唆された.また,Interleukin-1は疼痛伝達に係わりの深いP/Q type Ca2+ channelの発現を抑制すること,NSAIDsの一部はMDRを抑制して神経毒性を高める作用を有する事を認めた.以上,本研究で得られた知見より,PAF誘発アロディニアは神経因性疼痛の発症機序および新規治療薬開発のための有益なモデルとなることが示唆されその応用が期待される.

2020-04-13 11:09:45
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https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15390562/

1 0 0 0 局所麻酔薬による神経伝達物質トランスポーター阻害の機序とその意義

著者: 北山滋雄土肥敏博
出版者: 広島大学
雑誌: 一般研究(C)
巻号頁・発行日: 1994

神経伝達物質トランスポーターは神経終末より遊離された伝達物質を再取込みし、その作用を速やかに終結させる役割を果たす重要な膜機能蛋白である。多様な中枢作用を有し麻酔であるコカインにこれらトランスポーターのうちモノアミントランスポーターに特異的に作用するが、また強力な局所麻酔作用も有していることが知られている。末梢神経系におけるこの作用は血管収縮をもたらし、その結果持続的な局所麻酔作用を示すが、一方合成局所麻酔薬はこの様な性質を持たないとされてきた。我々はコカインの中枢作用、特に強化作用に深く関連すると考えられているドーパミントランスポーターをクローニングし、このトランスポーターに対するコカインの作用様式を分子レベルで研究してきた。本研究では合成局所麻酔薬とコカインの作用の相違に着目し、ドーパミン、GABA両トランスポーターに対する効果の比較より構造活性相関を解析した。ラットドーパミントランスポーター発現COS細胞において、合成局所麻酔薬はコカイン同様いづれも濃度依存的に|3H|dopamine(DA)の取込みを抑制し、その作用強度はcocaine>dibucaine>tetracaine>benzocaine>procaine>lidocaineの順であった。コカイン誘導体|3H|CFT結合もこれら局所麻酔薬により抑制された。これら両抑制効果の作用強度は良く一致していたが、局所麻酔作用強度とは必ずしも一致しなかった。外液Na^+濃度を減少させても|3H|CFT結合に対する局所麻酔薬の抑制効果は変わらなかった。一方マウスGABAトランスポーター発現COS細胞において|3H|GABA取込みはこれら局所麻酔薬によって抑制されたが、|3H|DA取込み抑制に比べると弱く、|C50は約10倍高かった。また|3H|GABA取込み抑制の作用強度は局所麻酔作用強度と良く一致していた。以上の結果より合成局所麻酔薬もまたコカイン同様ドーパミントランスポーターに選択的に作用することを明らかにした。その作用機序としてはトランスポーター上でコカイン作用部位と一部競合する作用部位を有することを示唆された。

2019-12-02 19:55:19
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https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-06671858/

1 0 0 0 モノアミントランスポーターの薬理学

著者: 土肥敏博北山滋雄熊谷圭橋本亘森田克也
出版者: 公益社団法人日本薬理学会
雑誌: 日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)
巻号頁・発行日: vol.120, no.5, pp.315-326, 2002-11-01
被引用文献数: 1 6

神経終末から放出されたノルエピネフリン(NE),ドパミン(DA)およびセロトニン(5-HT)は,それぞれに固有の細胞膜トランスポーター(NET,DAT,SERT)によりシナプス間隙から速やかに除去されて神経伝達が終息される.さらにこれらのモノアミンはシナプス小胞トランスポーター(VMAT)によりシナプス小胞内に輸送·貯蔵され再利用される.NET,DAT,SERTはNa+,Cl−依存性神経伝達物質トランスポーター遺伝子ファミリーに,VMATはH+依存性トランスポーター遺伝子ファミリーに属する.また選択的RNAスプライシングにより生じるアイソフォームが存在するものもある.NET,DAT,SERTは細胞膜を12回貫通し,細胞内にN末端とC末端が存在する分子構造を有すると予想される.近年,トランスポーターの発現は種々の調節機構により誘導性に制御されていると考えられるようになった.例えば,kinase/phosphataseの活性化によりその輸送活性あるいは発現が修飾され,トランスポータータンパク質あるいは相互作用するタンパク質のリン酸化による調節が考えられている.また,トランスポーターの発現は神経伝達物質それ自身の輸送活性に応じて調節されることやアンフェタミンなどの輸送基質あるいはコカインなどの取り込み阻害薬による薬物性にも調節されることが示唆されている.NET,DAT,SERTは抗うつ薬を始め種々の薬物の標的分子であることから,うつ病を始めとする様々な中枢神経疾患との関わりが調べられてきた.近年,遺伝子の解析からもその関連性が示唆されてきている.これまで抗うつ薬は必ずしも理論に基づき開発されたものばかりではなかったが,これらトランスポーターのcDNAを用いた発現系により,これまで検証できなかった多くの問題が分子レベルで詳細に検討されるようになった.その結果,多くの精神作用薬のプロフィールが明らかになったばかりでなく,より優れた,理論的に裏打ちされた多様な化学構造の新規治療薬の開発が可能となった.

2010-09-16 09:15:11
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