著者

川口 健夫

出版者

フレグランスジャーナル社

雑誌

Aromatopia : the journal of aromatherapy & natural medicine (ISSN:09184295)

巻号頁・発行日

vol.21, no.2, pp.5-7, 2012

著者

川口 健夫 実吉 峯郎

出版者

The Pharmaceutical Society of Japan

雑誌

Chemical and Pharmaceutical Bulletin (ISSN:00092363)

巻号頁・発行日

vol.36, no.5, pp.1899-1901, 1988-05-25 (Released:2008-03-31)

参考文献数

15

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Inhibition constants (Ki) of pyrimidine acyclonucleosides and several normal pyrimidine metabolites for the phosphorolytic degradation of 5-fluoro-2'-deoxyuridine (FUdR) in rat and beagle tissue homogenates (liver and small intestine) were measured. Acyclothymidine (AcycTdR) showed the lowest Ki value for all the homogenates. The Ki/Km values of AcycTdR and acyclouridine (AcycUdR) depended on the homogenates, and the values (Ki/Km) in the rat liver homogenate were higher than those in all other homogenates.

著者

川口 健夫 鈴木 嘉樹 南部 直樹 永井 恒司

出版者

The Pharmaceutical Society of Japan

雑誌

Chemical and Pharmaceutical Bulletin (ISSN:00092363)

巻号頁・発行日

vol.33, no.7, pp.2956-2961, 1985-07-25 (Released:2008-03-31)

参考文献数

13

被引用文献数

6 8

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Five acidic 3', 5'-diesters of 5-fluoro-2'-deoxyuridine (FUdR) including 3-carboxypropionate, 4-carboxybutyrate, 5-carboxypentanoate, 6-carboxyhexanoate and 7-carboxyheptanoate were synthesized, and their susceptibility to porcine liver, rat liver homogenate, rat intestinal homogenate and rat plasma esterase preparations was studied. The susceptibility of the derivatives to porcine liver esterase preparation increased as the number of methylene groups in the ester promoiety increased in both acidic (pH 5.0) and neutral (pH 7.0) solutions. The derivatives showed about 100 times higher reactivity to the esterase at pH 5.0 than at pH 7.0. With the rat tissue homogenates and plasma preparations, the longer the ester chain the higher the susceptibility, except for 3', 5'-bis (3-carboxypropionyl) FUdR (I) with rat liver homogenate. Though the reactivity of I was the lowest with porcine liver esterase preparation and not measurable with rat intestinal homogenate and plasma, I showed the highest reactivity with the rat liver homogenate.

著者

川口 健夫 鈴木 嘉樹 中原 葉子 南部 直樹 永井 恒司

出版者

The Pharmaceutical Society of Japan

雑誌

Chemical and Pharmaceutical Bulletin (ISSN:00092363)

巻号頁・発行日

vol.33, no.1, pp.301-307, 1985-01-25 (Released:2008-03-31)

参考文献数

17

被引用文献数

13 16

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The activity of porcine liver esterase towards diesters of 5-fluoro-2'-deoxyuridine with saturated aliphatic acids including acetic, propionic, butyric, hexanoic, octanoic, decanoic and dodecanoic acids was investigated. The susceptibility of the 3', 5'-diesters increased as the acyl chain was lengthened up to octanoyl, but further increase in the acyl chain length resulted in a sharp decrease in the susceptibility. The susceptibility of 3'-and 5'-monoesters increased as the chain was lengthened to decanoyl and slightly decreased on going to dodecanoyl. These results suggest that the higher antitumor activity of longer alkyl chain diesters of 5-fluoro-2'-deoxyuridine is partly due to their slow rates of hydrolysis by non-specific esterase.

著者

川口 健夫 斉藤 政彦 鈴木 嘉樹 南部 直樹 永井 恒司

出版者

The Pharmaceutical Society of Japan

雑誌

Chemical and Pharmaceutical Bulletin (ISSN:00092363)

巻号頁・発行日

vol.33, no.4, pp.1652-1659, 1985-04-25 (Released:2008-03-31)

参考文献数

18

被引用文献数

21 24

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The bioactivation characteristics of 3', 5'-diesters of 5-fluoro-2'-deoxyuridine (FUdR) esterified with saturated aliphatic acids, including acetic, propionic, butyric, hexanoic, octanoic, decanoic, dodecanoic and trimethylacetic acids, were studied by using rat tissue homogenates and plasma. The susceptibility of the esters to hydrolysis by the biological media increased as the acyl promoiety was lengthened up to octanoyl. Further elongation resulted in decreasing susceptibility. Antitumor activity against L1210 of the esters with a longer chain or branched acyl group administered intraperitoneally and orally to tumor-bearing mice was also examined. Both the antitumor activity and the therapeutic index (ILSmax/ILS30) of the esters improved as the acyl promoiety was lengthened from octanoyl to dodecanoyl. These results suggested that the higher antitumor activities of longer alkyl chain diesters of FUdR are due to their slow rates of FUdR regeneration with esterases.

著者

実吉 峯郎 川口 健夫 山口 十四文

出版者

帝京科学大学

雑誌

基盤研究(C)

巻号頁・発行日

1996

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本研究では、まず、ヌクレオチドの酸素をメチレンに置き換え、りん酸エステルをメチレンホスホン酸にすることから始まる。そのため、既知の方法に従って、トリエチル亜りん酸をパラアルデヒドと反応させて得たヒドロキシメチルトリエチル亜りん酸としたのち、トシル化して鍵中間体とした。一方、L-アラビノースより出発して調製した、L-チミジンの直接的ホスホン酸化を色々な条件で試みたが、副生成物が多く実用的でないことが判明した。ついで、メチル-L-2-デオキシリボフラノシドと当該試薬を、水素化ナトリウム存在下反応させ、副生するジ置換体を分離後、3′-水酸基を塩化パラトルオイル処理により保護した。メチルジトルオイルデオキシリボシドのアノメリック位はエーテル溶媒中の塩酸ガスによるクロル化により、α体が選択的に析出してあとの反応に都合がよいが、今回の反応では、α体とβ体が混合物として得られた。そこで、トリメチルシリルチミンを用いていわゆる、Max-Hoffer反応を行ったあと、生じたαとβの異性体をシリカゲルカラムクロマトにより分離した。αとβの生成比は1:3であった。N_4-アセチルシトシンのシリル体でも同様な反応が進行したが、プリン系では、この縮合条件では、多くの異性体を生じ、相互に分離して目的物を得るにはいたらなかった。一方、1,2-イソプロピリデン-3-O-トシル-α-D-キシロフラノースをホスホネート化したあと、加酢酸分解に付し、トリメチルシリルチミンと縮合し、脱保護すると、エポキシド中間体を経て、アラTの5′-メチレンホスホネートに到達した。両者の燐部分の脱保護を行い目的物を得た。この方法を適用して、塩基部位のバリエーションを合成するとともに、すでに合成出来た化合物については、現在、単純ヘルペス1型、2型、サイトメガロウイルスに対する抗ウイルス活性を検定中である。

著者

実吉 峯郎 川口 健夫 山口 十四文

出版者

西東京科学大学

雑誌

一般研究(C)

巻号頁・発行日

1994

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申請時に提出した研究計画に基づき、まず、アラビノフラノシルシトシン-5′-モノりん酸(アラCMP)を出発材料とし、N4,2′,3′位の水酸基を無水プロピオン酸を用いてアシル保護した後、ピリジン中、塩化トリイソプロピルベンゼンスルフォニルと、対応するアルコール又は、フェノールと反応させ、脱保護、ダウエックス1(ぎ酸型)カラムクロマトグラフィーで精製し、a)フェニル、b)オルトクロロフェニル、c)パラノニルフェニル、d)フェノキシエチル、e)フェニルプロピルの各エステルを合成した。まず、3′→5′エキソヌクレアーゼ(ホスホジエステラーゼ)による酵素的水解に対する挙動を吟味したところ、いずれも、短鎖直鎖アルキルエステル(メチル、エチル、プロピル)と比較して、相対的に、水解速度は速く、その順番は、abcedであった。従って、芳香環に直結した水酸基を有するエステルが、この酵素にたいする親和性が高いと思われる。耐性細胞では、細胞膜の透過性が低下し、かつ、第1次りん酸化過程(salvage酵素)が欠落している可能性が示唆されているので、第一に細胞膜の透過を良くし、内部でエキソヌクレアーゼによってエステルの水解による、アラCMPの放出が行われることが望ましい。ついで、アラC感受性および耐性の培養ヒト癌細胞であるKB細胞を用いて上記化合物の検定を行ったところ、化合物cのみが、耐性株に対して増殖阻害を示した。cはアルキルフェノールエステルであり、側鎖ノニルグループによって、透過性とエステル酵素分解のかねあいがうまくいき、他の化合物にない挙動を示したと思われる。今後は、同様にアラC耐性に白血病細胞を用いて検定を行う予定である。膜透過性すなわち、細胞外からの取り込みには膜のトランスポートが関与しているので、その補助薬を開発することも耐性克服には有用であり、フェネチルデオキシウリジンとFUdRの系をモデルとしてその有効性を明らかとした。(発表論文)。さらに、りん酸エステルの類似体としてのホスホネートヌクレオシドについても一般的な合成法を確立しつつある。