著者

藤田 大司 今井 靖 平田 恭信

出版者

公益財団法人 日本心臓財団

雑誌

心臓 (ISSN:05864488)

巻号頁・発行日

vol.46, no.1, pp.21-26, 2014 (Released:2015-03-08)

参考文献数

12

著者

武田 憲文 平田 恭信

出版者

一般社団法人 日本内科学会

雑誌

日本内科学会雑誌 (ISSN:00215384)

巻号頁・発行日

vol.94, no.2, pp.270-275, 2005-02-10 (Released:2008-06-12)

参考文献数

5

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心臓が内分泌器官として注目されている.心房性ナトリウム利尿ホルモンは血管拡張作用や利尿作用を有し,心不全や虚血性心疾患などの過度の心負荷に対して心房から代償性に分泌される.心血管リモデリングの進展に関与する,賦活したレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系や交感神経系,エンドセリンなどにも拮抗することが知られ,心不全治療をはじめ,臓器保護(心臓・腎臓)や周術期管理での臨床応用が益々期待されている.

著者

木村 健二郎 平田 恭信 菅谷 健 佐藤 武夫

出版者

聖マリアンナ医科大学

雑誌

基盤研究(C)

巻号頁・発行日

2001

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尿蛋白による腎臓の間質尿細管障害の発症と進展の機序を明らかにする目的で実験を行った。(1)マウスの蛋白負荷モデル:12週齢のBalb/cマウスの腹腔内に牛血清アルブミン(BSA)を連日14日間投与して、腎臓の間質尿細管障害を観察した。(1)組織学的検討:通常のBSA(Fraction V, Sigma)では強い間質尿細管障害が生じたが、脱脂したBSAでは間質尿細管障害は軽度に止まった。(2)BSA(Fraction V)中の脂肪酸分析:BSAに含まれる脂肪酸は主としてoleic acid, stearic acid, palmitic acid, linoleic acidであり、ヒトの血清脂肪酸とほぼ同様であった。(2)培養マウス近位尿細管上皮細胞におけるBSAの取り込みの検討:培養液中にBSAを添加して、BSAがどの程度細胞内に取り込まれるかを見た。通常のBSAでは247ng albumin/mg proteinであり、脱脂したBSAでは494ng albumin/mg proteinであり、両者に有意差は見られなかった。(3)ヒト脂肪酸結合蛋白(L-FABP)トランスジェニックマウスでの蛋白負荷モデル:ヒトのL-FABPの染色体遺伝子を導入したマウスを樹立して、腹腔内蛋白負荷を行った。(1)と同様に、脂肪酸を含むBSAを投与したマウスでは強い間質尿細管障害が、脱脂したBSAを投与したマウスでは軽い間質尿細管障害が見られた。脂肪酸を含むBSAを投与したマウスでは尿中のL-FABPの排泄が増加し、また、腎組織中のL-FABPの遺伝子発現ならびに蛋白発現量は著明に増強した。(4)腎組織に浸潤しているマクロファージを免疫組織化学的に染色した。通常のBSA投与群では著明なマクロファージの浸潤を間質に認めたが、脱脂したBSA投与群ではマクロファージの浸潤は軽度に止まった。トランスジェニックマウスにおいても同様に、腎組織に浸潤しているマクロファージは通常のBSAを投与した群で著明であったが、これは野生型マウスで見られるマクロファージの浸潤よりも軽度であった。脱脂したBSAを投与したマウスでは遺伝子導入マウスと野生型マウスの間にマクロファージの浸潤には有意差が認められなかった。考察と今後の課題:尿蛋白に含まれる脂肪酸が間質尿細管障害を惹起し、L-FABPの発現を増強させていることが明らかになった。今後はL-FABPの細胞保護作用を明らかにする必要がある。

著者

長田 太助 平田 恭信

出版者

公益社団法人日本薬学会

雑誌

藥學雜誌 (ISSN:00316903)

巻号頁・発行日

vol.127, no.9, pp.1339-1346, 2007-09-01

被引用文献数

3

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Although the pro-inflammatory and pro-fibrotic actions of aldosterone on the vasculature have been reported, the effects and molecular mechanisms of aldosterone on endothelial function are yet to be determined. We investigated how aldosterone regulates endothelial nitric oxide synthase (eNOS) function in human umbilical vein endothelial cells (HUVECs). HUVECs were incubated for 16hrs with 10^<-7>mol/l of aldosterone. The concentration of reactive oxygen species (ROS) was estimated by measuring DCF chemiluminescence. Signal transduction was estimated by Western immunoblots. Realtime RT-PCR was performed to measure expression of transcripts of endogenous GTP cyclohydrolase-1 (GCH1) and components of NAD(P)H oxidase. In order to eliminate the possible effect of the glucocorticoid receptor (GR), and to emphasize the role of mineralocorticoid receptor (MR), we used GR siRNA and knocked down GR expression in several experiments. NO output was estimated by intracellular CGMP concentration. ROS production increased significantly in aldosterone-treated HUVEC, but was abolished by pre-treatment with eplerenone. Transcripts of p47^<phox> were increased by aldosterone treatment. Vascular endothelial growth factor (VEGF)-induced eNOS Ser 1177 but not Akt Ser 473 phosphorylation levels were reduced significantly by pretreatment with aldosterone. Pretreatment with either eplerenone or okadaic acid restored phosphorylation levels of eNOS Ser 1177 in aldosterone-treated cells, suggesting that protein phosphatase (PP) 2A was upregulated by aldosterone via MR. The decrease in NO output caused by aldosterone pretreatment was reversed significantly by either 5,6,7,8-tetrahydrobiopterin (BH_4), GCH1 over-expression, or p47^<phox> knockdown. These results suggest that aldosterone inhibits eNOS function through bimodal mechanisms of BH_4 deficiency and PP2A activation.