著者
荒木 望嗣 中津井 雅彦 広川 貴次 金井 千里 佐藤 美和 岡本 敦之 服部 一成 志水 隆一 奥野 恭史
出版者
公益社団法人 日本化学会・情報化学部会
巻号頁・発行日
pp.12-13, 2015 (Released:2015-10-01)
参考文献数
2

創薬プロセスの初期段階において、医薬品候補化合物を効率的に探索して構造最適化するためのインシリコ創薬技術が求められている。本研究では、スパコン「京」を用いることで、世界最大規模の化合物-タンパク質相互作用空間における超高速かつ高精度な医薬品候補探索を実現するための「インシリコ創薬基盤」を構築し、創薬現場での実践的利用を目指している。現在までに我々は、CGBVS法(Chemical Genomics-based Virtual Screening method)を「京」に実装・チューニング することで、膨大な化合物空間と多数の創薬標的タンパク質候補との大規模相互作用の高速予測を可能にした。更にMP-CAFEE法(Massively Parallel Computation of Absolute binding Free Energy method)を「京」に実装することで、タ ンパク質と化合物との結合自由エネルギー(結合親和性)の高精度予測を可能にした。本発表では当該プロジェクトの取り組み状況と現在までの成果について紹介する。
著者
吉田 将人 大澤 宏祐 高木 基樹 広川 貴次 植草 義徳 加藤 晃一 新家 一男 夏目 徹 土井 隆行
出版者
天然有機化合物討論会
雑誌
天然有機化合物討論会講演要旨集
巻号頁・発行日
no.53, pp.241-245, 2011-09-02

Thielocin B1 (1), isolated from the fermentation broth of Thielavia terricola RF-143 in 1995, consists of five multi-substituted benzene rings, which are connected with a 2,2', 6,6'-biaryl ether and four ester linkages. Recently, it was found that 1 strongly inhibits protein-protein interactions (PPIs) of PAC3 homodimer (IC_<50>= 0.02 μM) without inhibition of other PPIs such as PAC1/PAC2 or TCF/P-catenin. Since we are interested in the mode of action mechanisms of 1, we performed total synthesis of 1, and docking studies by NMR and in silico analyses. The key intermediate 2,2', 6,6'-biaryl ether 4 was synthesized from 7-membered lactone 6, which was prepared by oxidative lactonization of benzophenone 7, followed by chemoselective reduction of the lactone and removal of the resulting alcohol. The side wing 5 was synthesized from aldehyde 8 via formation of 3 and its coupling by esterification. Condensation of biaryl ether 4 and 5 was smoothly performed using trifluoroacetic anhydride to afford 21 in high yield. Formylation of 21 by treatment with dichloromethyl methyl ether and AgOTf, followed by Kraus oxidation provided acid 2. Coupling of the resulting acid 2 with phenol 3 afforded 22 in 70% yield. Finally, removal of the benzyl groups by-hydrogenation furnished thielocin B1 (1), whose spectral data were in good agreement with those of the natural product.