著者

橋本 亮太 安田 由華 大井 一高 福本 素由己 山森 英長 新谷 紀人 橋本 均 馬場 明道 武田 雅俊

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.137, no.2, pp.79-82, 2011 (Released:2011-02-10)

参考文献数

5

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精神疾患によって失われる普通の健康な生活は,他のすべての疾患と比較して最も大きいことが知られており,社会的経済的な影響は重大である.精神疾患の代表である統合失調症の治療薬である抗精神病薬はその効果が偶然見出された薬剤の発展型であるが,これらを用いると20~30%の患者さんが普通の生活を送ることができるものの,40~60%が生活全体に重篤な障害をきたし,10%が最終的に自殺に至る.そこで統合失調症の病態に基づいた新たな治療薬の開発が望まれており,分子遺伝学と中間表現型を用いて,統合失調症のリスク遺伝子群を見出す研究が進められている.これらのリスク遺伝子群に基づいた治療薬の開発研究が始まっており,今後の成果が期待される.

著者

新谷 紀人 橋本 均 馬場 明道

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.123, no.4, pp.274-280, 2004 (Released:2004-03-25)

参考文献数

35

被引用文献数

4 5 1

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PACAPは神経伝達物質·神経調節因子としての作用のほか,神経栄養因子様の作用や神経発生の調節作用が示唆されている神経ペプチドである.これまで主として脳室内投与実験からPACAPの高次脳機能調節作用の一端が示唆されてきた.しかし,薬理学的濃度よりも極めて低濃度でも作用が認められることから,PACAP投与実験の結果が生体内におけるPACAPの働きとして普遍化できるものではなかった.そこで最近著者らは,PACAPの遺伝子欠損マウス(PACAP-KO)を作成し,主として行動薬理学的解析により本マウスの種々の高次脳機能を解析した.PACAP-KOは新規環境や新規物体刺激に対する反応性が変化しており,不安レベルの低下あるいは好奇心の亢進が認められた.また各種中枢神経作用薬に対する反応性が変化していることも見い出された.PACAP-KOでは記憶·学習の分子基盤として考えられているin vivo LTP形成や,記憶·学習行動にも異常が見い出された.また雌性PACAP-KOでは交配時の行動異常に起因すると考えられる妊孕率の低下が認められた.以上の結果により,多様な高次脳機能の調節にPACAPが関与することが示されたとともに,内因性PACAPの予想外の生理機能が見い出された.また,これらの精神運動行動の異常はある種のヒト精神疾患の一面を反映すると考えられることから,本マウスがこれらの疾患の発症メカニズム等を解析する上で有用なツールとなる可能性が示されたと言える.

著者

橋本 亮太 安田 由華 大井 一高 福本 素由己 山森 英長 新谷 紀人 橋本 均 馬場 明道 武田 雅俊

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理學雜誌 = Folia pharmacologica Japonica (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.137, no.2, pp.79-82, 2011-02-01

被引用文献数

1

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精神疾患によって失われる普通の健康な生活は,他のすべての疾患と比較して最も大きいことが知られており,社会的経済的な影響は重大である.精神疾患の代表である統合失調症の治療薬である抗精神病薬はその効果が偶然見出された薬剤の発展型であるが,これらを用いると20~30%の患者さんが普通の生活を送ることができるものの,40~60%が生活全体に重篤な障害をきたし,10%が最終的に自殺に至る.そこで統合失調症の病態に基づいた新たな治療薬の開発が望まれており,分子遺伝学と中間表現型を用いて,統合失調症のリスク遺伝子群を見出す研究が進められている.これらのリスク遺伝子群に基づいた治療薬の開発研究が始まっており,今後の成果が期待される.

著者

馬場 明道 松田 敏夫 橋本 均 新谷 紀人 塩田 清二 矢田 俊彦

出版者

大阪大学

雑誌

基盤研究(A)

巻号頁・発行日

2003

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神経ペプチドPACAPは、神経伝達物質、神経栄養因子として種々の生理機能に関与すると予測されている。本研究は、精神疾患、糖尿病の分子レベルでの病態発現におけるPACAPの関与を、遺伝子の発現変化とその機能解析により究明し、これら病態の新規創薬標的分子の同定ならびに治療薬開発に資することを目的として計画・実施し、以下の知見を得た。1.PACAP遺伝子欠損(KO)マウスの異常表現型として、概日リズムの光同調障害、海馬神経可塑性の異常、神経因性疼痛および炎症性疼痛の欠如、エタノール感受性の低下など、多岐の中枢機能変化を見出し、中枢神経機能におけるPACAPの予測外の働きを明らかにした。2.KOマウスが示す種々の異常行動が、精神興奮薬アンフェタミンで改善されること等から、PACAPとヒト注意欠陥多動症(ADHD)との関連を示し、更なる薬理学的解析から、本病態の治療効果に5-HT_<IA>受容体が重要な働きを担うことを示唆した。また、PACAPとIL-6のKOマウスを用いた検討から、外因性・内因性のPACAPによる脳傷害保護作用にIL-6が大きく関与することを明らかとした。3.膵臓β細胞特異的PACAP過剰発現マウスを用いたI型およびII型糖尿病モデルでの検討から、糖尿病時の膵β細胞増殖作用や、ラ氏島過形成の制御への関与など、PACAPに関する全く新しい知見を見出した。また本マウスの膵島に対し、laser capture microdissection(LCM)およびDNA microarray解析を行なうことで、糖尿病態下の膵β細胞増殖制御に関与するいくつかの遺伝子を見出した。4.ベルギーとの国際共同研究により、PACAPが責任因子である初めてのヒト症例を見出し、その病態とPACAP遺伝子改変動物の解析から、内因性のPACAPが血小板活性化の抑制因子として働くことを明らかとした。

著者

笠井 淳司 新谷 紀人

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.130, no.4, pp.281-285, 2007 (Released:2007-10-12)

参考文献数

11

被引用文献数

1 1

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ヒトゲノム解読の完了や科学技術の進歩により,生体内において様々な機能未知分子が同定されるようになってきた.これら分子の生理・病態的役割の解明において,分子に対する特異的作用薬(作動薬・拮抗薬)がない場合,当該分子あるいはその機能発現に関わる分子群の遺伝子改変動物,特に遺伝子改変マウスの表現型解析からのアプローチが有用とされている.本研究手法は,マウスの表現型異常の原因を遺伝子の改変に帰することができることから,異常が認められた表現型と遺伝子との直接的因果関連を実証できるだけでなく,予想外の表現型の同定によって,当該遺伝子の新規機能を導き出せる可能性を秘めている.しかし,従来の表現型解析では,主に目的とする表現型のみに注目した研究がなされ,他の表現型が無視される傾向にあったことや,表現型解析を行う場合には多くの実験装置や熟練した技術が必要であることなど,いくつかの問題点があった.これらを考慮し,簡易かつ迅速に遺伝子改変マウスの表現型を抽出し,網羅的に解析する方法として考案されたのがSHIRPA法である.本法は,三段階のスクリーニング系からなり,特に一次スクリーニングは遺伝子改変マウスの行動学的表現型を迅速に評価できる方法として有用である.本稿では,神経ペプチドPACAP(pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide)の遺伝子欠損マウス(PACAP-KO)における解析結果を例に,SHIRPA一次スクリーニング法の利用の実際を紹介する.

著者

新谷 紀人 田中 一裕 川口 ちひろ 今井 雅之 山本 亜希子 橋本 均 馬場 明道

雑誌

日本神経精神薬理学雑誌 = Japanese journal of psychopharmacology (ISSN:13402544)

巻号頁・発行日

vol.22, no.6, 2002-12-25

参考文献数

4