我々は、ラクトフェリン(LF)の新規作用として鎮痛効果を発見し、特にLFとモルヒネを併用することによって、モルヒネの用量を1/50から1/100に下げても十分な鎮痛活性が得られることを確認した。本研究では、LFによるモルヒネの耐性発現遅延効果を解析するとともに、LFの作用機序について薬理学的解析を行った。6週齢のICR系雄マウスを用いてテイルフリックテストにより鎮痛活性を評価した。LFは腹腔内投与(100mg/kg)および経口投与(300mg/kg)のいずれによっても、モルヒネ(3mg/kg、ip)との併用によって極めて強い鎮痛活性を示した。また、モルヒネの単独投与を繰り返すと、5日目(5mg/kg)あるいは7日目(3mg/kg)に耐性が発現し、鎮痛活性は消失した。しかし、モルヒネ(3mg/kg)とLF(100mg/kg、ip)を併用すると8日目まで鎮痛活性が持続し、9日目になって活性は消失した。また、モルヒネ(5mg/kg、ip)を5日間反復投与して耐性を発現させたマウスにLFを投与しても、鎮痛活性は得られなかった。さらに、LFの鎮痛効果は、nNOS選択的阻害薬である7-NIあるいはGC阻害薬であるMehylene Blueによって完全に消失した。以上の結果から、LFはモルヒネの鎮痛効果を増強し、且つ耐性発現を遅延させることが明らかとなった。またLFの作用機序として、nNOS選択性にNO産生を促進し、GC-cGMP系を活性化させてμオピオイドの働きを増強することが示唆された。
1 0 0 0 OA アジュバント関節炎ラットにおけるラクトフェリン経口投与による抗炎症及び鎮痛効果(生理学)
- 著者
- 林田 健一郎 金子 俊朗 竹内 崇 清水 洋彦 安藤 邦雄 原田 悦守
- 出版者
- 社団法人日本獣医学会
- 雑誌
- The journal of veterinary medical science (ISSN:09167250)
- 巻号頁・発行日
- vol.66, no.2, pp.149-154, 2004-02-25
ラクトフェリン(LF)は,ミルク,血液など体液中に広く存在する鉄結合性タンパク質で,多様な生理機能を待つことが知られている.本実験では,経口投与したLFが,リウマチ性関節炎のモデルであるラットアジュバント関節炎モデルにおいて,抗炎症及び鎮痛効果を示すか否か検討した.加えて,LFの免疫調節機能の特徴を調べる目的で,同モデルにおいて,LPS刺激によるTNF-α及びIL-10産生に対するLFの効果も検討した.LFを関節炎惹起3時間前から1日1回予防的に投与した場合,あるいは関節炎惹起後19日目から7日間治療的に投与した場合のいずれにおいても,LFは関節の腫脹と疼痛を抑制した.関節炎惹起25日目のラットに,LFを単回投与したところ,用量依存的に鎮痛効果が観察され,この効果はナロキソンによって消失した.また,LFは,連続投与した場合だけでなく,単回投与でも,LPS刺激によるTNF-αの産生を抑制しIL-10の産生を増加させた.以上の結果から,経口投与したLFは,関節炎の炎症と疼痛に対し予防的及び治療的効果を待つことが明らかとなった.更に,LFは,TNF-αの産生を抑制しIL-10の産生を増加させるという性質の免疫調節機能を待つことが示唆された.これらのことから,LFが関節炎に対する天然の治療薬になることが期待される.