2 0 0 0 OA PPARγとアディポネクチンによる糖·脂質代謝制御メカニズムの解明
- 著者
- 加門 淳司 山内 敏正 寺内 康夫 窪田 直人 門脇 孝
- 出版者
- 公益社団法人 日本薬理学会
- 雑誌
- 日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)
- 巻号頁・発行日
- vol.122, no.4, pp.294-300, 2003 (Released:2003-09-19)
- 参考文献数
- 19
- 被引用文献数
- 12 15
脂肪組織の増加によりおこる肥満は,2型糖尿病,高脂血症,高血圧など,動脈硬化の原因となる代謝異常症候群の原因となる.そこでまず脂肪細胞分化に重要な役割を果たすPPARγの2型糖尿病,インスリン感受性に対する作用について検討をおこなった.PPARγヘテロ欠損マウスと,PPARγアゴニストを投与した糖尿病モデルKKAyマウスにおいて,高脂肪食負荷による脂肪細胞の肥大化とインスリン抵抗性惹起が抑制された.詳細な検討の結果,PPARγの高度活性化および中等度活性低下により脂肪細胞のサイズが小型化すると,TNFα,レジスチン,脂肪酸といったインスリン抵抗性惹起分子の発現·分泌が低下し,アディポネクチン,レプチンといったインスリン感受性改善分子の発現·分泌が増加していた.これらの変動により,骨格筋,肝臓内の中性脂肪含量が低下し,良好なインスリン感受性を獲得したと考えられた.続いてインスリン感受性改善分子アディポネクチンの抗糖尿病作用について検討を加えた.脂肪萎縮性糖尿病マウスやKKAyマウスといったアディポネクチンが消失もしくは低下しているモデルへのアディポネクチンの投与により,インスリン抵抗性·高中性脂肪血症が改善された.さらに,レプチン欠損により肥満·糖尿病をきたすob/obマウスとアディポネクチントランスジェニックマウスを交配したアディポネクチントランスジェニックob/obマウスでは,体重には影響が認められなかったが,インスリン抵抗性,糖尿病が改善された.アディポネクチンは骨格筋において脂肪酸燃焼を促進するPPARα,および脂肪酸燃焼と糖取り込みを促進するAMPキナーゼを活性化し,中性脂肪含量低下,糖取り込み活性化により,骨格筋におけるインスリン抵抗性を改善させる.肝臓においてもPPARαおよびAMPキナーゼを活性化することで,中性脂肪含量を低下させるとともに,AMPキナーゼ活性化を通じて肝糖新生関連酵素PEPCKおよびG6Paseの発現を低下させて肝糖新生を抑制し,肝臓におけるインスリン感受性を改善する.以上より,(1)PPARγは脂肪細胞の肥大化とインスリン感受性の制御に中心的な役割を果たしていること,(2)アディポネクチン経路の増強がPPARγヘテロ欠損マウスにおける良好なインスリン感受性の一因であること,(3)アディポネクチン経路の増強は,2型糖尿病や代謝異常症候群といった肥満を原因とする疾患に対する新規治療法の確立に結びつくこと,が明らかとなった.
(1)アディポネクチン受容体の特異的アゴニストを植物(果物・野菜を含む)から抽出・精製し糖尿病の根本的治療薬を開発。:アディポネクチンと立体構造上ホモロジーを持ち、アディポネクチン受容体に結合してAMPキナーゼを活性化するオスモチン並びにPR-5ファミリーペプチドをあらゆる植物・果物からスクリーニングし、ジャガイモOSM-1h(89%)、トマトNP24(89%)、ピーマンP23(86%)、トウガラシosmotin-like protein(72%)に含まれることを見出した。(()内はタバコオスモチンとのアミノ酸配列相同性を示す。アディポネクチン受容体アゴニストであることが確認されたオスモチンを、肥満・2型糖尿病モデルマウスであるob/obマウスに投与したところ、糖・脂質代謝が改善されるのが認められた。(2)オスモチン測定系の確立。:PR-5ファミリー物質の抗体の作製を完了した。ウエスタンブロットにて反応性の検討中である。(3)果物・野菜の摂取量とオスモチンの血中濃度・メタボリックシンドロームとの相関の検討。:東大病院に入院・通院する糖尿病患者あるいは兵庫県宍粟郡の住民からなるコホート集団を対象として植物・果物の摂取頻度調査を行い、前者の集団では種々の植物・果物の摂取量と糖尿病関連臨床指標との相関を後者の集団では種々の植物・果物の摂取量と糖尿病発症率との相関を検討し、PR-5ファミリーのうちどの物質が実際に生体内で対糖尿病作用を強くもっているかのsupportiveなデータが得られるか検討中である。
1 0 0 0 OA 2型糖尿病発症におけるPPARγ遺伝子の役割
- 著者
- 原 一雄 山内 敏正 窪田 直人 戸辺 一之 山崎 力 永井 良三 門脇 孝
- 出版者
- 公益社団法人 日本薬理学会
- 雑誌
- 日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)
- 巻号頁・発行日
- vol.122, no.4, pp.317-324, 2003 (Released:2003-09-19)
- 参考文献数
- 7
- 被引用文献数
- 3 3
転写因子で核内受容体であるPPARγ(peroxisome proliferator-activated receptor gamma)は脂肪細胞の分化に非常に重要な役割を担っており,インスリン抵抗性改善薬であるチアゾリジン誘導体の細胞内標的である.PPARγヘテロ欠損マウスにおいては,高脂肪食で見られる脂肪細胞の肥大化·インスリン抵抗性の程度が野生型に比べて抑制されていたことからPPARγは脂肪細胞の肥大化を媒介する倹約(節約)遺伝子であることを明らかとした.ヒトPPARγ2遺伝子の12番目のアミノ酸がProからAlaに置換したPro12Ala多型はチアゾリジン誘導体によるPPARγ転写活性上昇作用が低下していること,PPARγヘテロ欠損マウスの解析結果から,Alaアリル保持者はインスリン抵抗性が軽度であることが予測された.そこで2型糖尿病患者と非糖尿病者を対象に検討を行ったところ,糖尿病群に比してAlaアリル頻度が非糖尿病群で有意に高く,Alaアリル保持者は2型糖尿病の発症リスクが低いことが示された.更に多施設共同研究や,これまでのPro12Ala多型についての報告を集積して解析したメタアナリシスでもAlaアリル保持者が一貫して糖尿病のリスクが低下しているという結果が出ている.そこでPPARγの機能をある程度低下させることがインスリン抵抗性糖尿病の治療となりうることが示唆された.実際にPPARγアンタゴニストを糖尿病モデルマウスに投与すると,インスリン抵抗性が改善したことからPPARγアンタゴニストはインスリン抵抗性を改善する糖尿病の根本的治療法として期待される.しかしながらPPARγヘテロ欠損マウスはeNOSの産生低下,血管弛緩反応の低下による血圧の上昇を示したことから血管に対してはアゴニスト,脂肪細胞に対してはアンタゴニストとして選択的に働く薬剤が理想的であると考えられる.
1 0 0 0 アディポネクチン受容体の生理機能・情報伝達機構と病態生理学的意義
これまで、肥満によってアディポネクチン(Ad)が低下することが、メタボリックシンドロームの少なくとも大きな原因の1つになっていると考えられてきた。我々は、さらに、肥満・インスリン抵抗性によって、総量のAdだけのみならず、高活性型である高分子量型(HMW)Adがとりわけ低下してくることを見出した。そして、PPARγアゴニストであるチアゾリジン誘導体(TZD)がこのHMWAdを顕著に増加させることを見出した(Diabetes 54:3358,2005)。我々は更に、Ad欠損マウスを用いて、このTZDによる総量、あるいはHMWAdの増加が、TZDによる抗糖尿病作用に有意に貢献していることを示した(J.Biol.Chem.,281:8748,2006)。我々は先に、Ad受容体(AdipoR)1とAdipoRを同定し,AMPキナーゼ、及びPPARαの活性化などを介し、脂肪酸燃焼や糖取込み促進作用を伝達していることを示し(Nature 423:762,2003)、さらに肥満・2型糖尿病のモデルマウスにおいては、AdipoRの発現量が低下し、Ad感受性の低下が存在することを報告してきた(J.Biol.Chem.279:30817,2004)。今年度は先ず、肥満症におけるAdipoRの発現低下を、PPARαアゴニストが脂肪組織において回復させ、MCP-1の発現を抑制し、マクロファージの浸潤を抑制し、炎症が惹起されるのを低減させているのを見出した(Diabetes 54:3358,2005)。Adの血中レベルを増加させるPPARγアゴニストとの併用、あるいはPPARαγのデュアルアゴニストは実際にモデルマウスで相加効果を発揮しており、現在臨床治験が進んでいるPPARαγのデュアルアゴニストの作用機構を少なくとも一部説明するものと考えられた。アデノウイルスと遺伝子欠損マウスを用いてAdipoR1とR2が生体内において、アディポネクチンの受容体として機能し、AMPKとPPARαの活性化に重要な役割を果たすことを示した(投稿準備中で平成18度中に公刊予定)。AdipoR1に特異的に結合する分子を同定し、その中の2つの分子がAMPKの活性化に重要な役割を果たすことを明らかにした(投稿準備中で平成18度中に公刊予定)。
1 0 0 0 OA 血管内皮機能とインスリン抵抗性
- 著者
- 窪田 哲也 窪田 直人 門脇 孝
- 出版者
- 公益社団法人 日本薬理学会
- 雑誌
- 日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)
- 巻号頁・発行日
- vol.131, no.2, pp.85-88, 2008 (Released:2008-02-14)
- 参考文献数
- 14
血管内皮は,さまざまな生理活性因子を産生・分泌することによって,血管の収縮・拡張,細胞増殖,白血球接着阻止,血小板接着・凝集阻止などの抗炎症作用や凝固線溶系などの調節を行っている.血管内皮機能が障害されると,動脈硬化の初期病変が形成され,最終的には我が国の死因の第一位を占める動脈硬化性疾患(心筋梗塞,脳梗塞など)の発症につながると考えられる.この血管内皮機能をつかさどる分子の一つとして血管内皮型NO産生酵素(endothelial NO synthase: eNOS)が重要な働きをしていると考えられる.インスリンはこのeNOSをリン酸化し,活性化することによって血管内皮機能を調節していると考えられている.eNOS欠損マウスでは,血管内皮機能障害に加えて,インスリン負荷後の骨格筋の血流低下により,骨格筋のインスリン抵抗性を発症することが報告されている.さらに,血管内皮細胞がインスリンのバリアー機構として働き,インスリン抵抗性モデル動物では,特に骨格筋においてこのバリアー機構が破綻していることが報告されている.本項では,インスリンの血管内皮機能の調節,インスリン抵抗性発症における血管内皮の役割を中心に概説したい.
1 0 0 0 血管内皮機能とインスリン抵抗性
- 著者
- 窪田 哲也 窪田 直人 門脇 孝
- 出版者
- 公益社団法人 日本薬理学会
- 雑誌
- 日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)
- 巻号頁・発行日
- vol.131, no.2, pp.85-88, 2008-02-01
血管内皮は,さまざまな生理活性因子を産生・分泌することによって,血管の収縮・拡張,細胞増殖,白血球接着阻止,血小板接着・凝集阻止などの抗炎症作用や凝固線溶系などの調節を行っている.血管内皮機能が障害されると,動脈硬化の初期病変が形成され,最終的には我が国の死因の第一位を占める動脈硬化性疾患(心筋梗塞,脳梗塞など)の発症につながると考えられる.この血管内皮機能をつかさどる分子の一つとして血管内皮型NO産生酵素(endothelial NO synthase: eNOS)が重要な働きをしていると考えられる.インスリンはこのeNOSをリン酸化し,活性化することによって血管内皮機能を調節していると考えられている.eNOS欠損マウスでは,血管内皮機能障害に加えて,インスリン負荷後の骨格筋の血流低下により,骨格筋のインスリン抵抗性を発症することが報告されている.さらに,血管内皮細胞がインスリンのバリアー機構として働き,インスリン抵抗性モデル動物では,特に骨格筋においてこのバリアー機構が破綻していることが報告されている.本項では,インスリンの血管内皮機能の調節,インスリン抵抗性発症における血管内皮の役割を中心に概説したい.<br>