167 0 0 0 OA 新規HPVワクチン関連神経免疫異常症候群モデルマウスを用いた病態発症機構の解析
ヒトパピローマウィルス (HPV) の持続感染は妊娠を妨げ、若い女性の死因の上位である子宮頸がんの病因である。HPV ワクチンが開発され感染予防に効果を示す一方で、有害な副反応が報告されており、我々は同症候群をHANS と名付けた。HANS の病因・病態を明らかにするため、HPV ワクチンを用いて HANS モデルマウスを作製し、同マウスはHANS 様表現型として運動機能および脳の組織学的異常を示した。さらにワクチン作用機序および宿主反応メカニズムを明らかにするため、同マウスの脳、血液中の発現因子の変化を検討した。その結果 HANS 患者と同様に自己免疫疾患関連因子の活性化が示唆された。
46 0 0 0 OA シノビオリンを機軸とした関節リウマチの総合的理解
われわれがリウマチ滑膜細胞より発見した小胞体関連E3ユビキチンリガーゼ シノビオリンは遺伝子改変動物を用いた研究により、少なくともマウスにおいては関節症発症の必要十分因子であることが証明されていた。また、関節リウマチの新薬である抗TNFα製剤の感受性を決定するバイオマーカーの可能性も示されている。一方で、シノビオリンの完全欠損マウスは胎生期において致死であることも明らかとなっていた。したがって、これまで成獣における同分子の生理機能の解析、並びに関節症における分子病態を明らかとすることが不可能であった。そこで、本研究事業により、同分子のコンディショナルノックアウトマウスを作製し、これらの点を明らかにすることを目的とした。その結果、シノビオリンのコンディショナルノックアウトマウスは胎生致死でのみならず、出生後に同遺伝子をノックアウトした場合でも致死であることを発見した。さらに、その過程で線維化・慢性炎症に非常に密接に関与することが示されている(論文準備中)。現在、その恒常性維持にシノビオリンが必要と考えられる関節などの臓器特異的なコンディショナルノックアウトマウスの解析を行っている。上記のようにシノビオリンの機能制御は関節リウマチのみならず、線維化・慢性炎症を基盤とする疾患の創薬標的であることは明白であろう。われわれの有するシノビオリン抑制剤がマウスにおける関節炎モデルに有効であることを証明した(論文投稿中)。さらに、本テーマは橋渡し研究として米国のユビキチンに特化した創薬系ベンチャー プロジェンラ社との創薬開発プロジェクトへと進展した。
11 0 0 0 OA 線維筋痛症における小胞体ストレスを介した疼痛制御機構の解析
線維筋痛症 (FM) は全身性の強い慢性疼痛を主訴とする疾患である。発症原因は不明であり、根本的な治療法の確立されていない。我々は FM における小胞体ストレス分解、ミトコンドリア機能に注目してきた。本研究では神経特異的シノビオリン欠損マウス、FMの病態モデルマウスを作製また患者よりリンパ球を分離し、これらを用いて個体内での病因・病態解析を目的としている。臨床において FM 様の病態を引き起こすことが示唆されているワクチンを用いてモデルマウスの作製を試みたところ、尾の緊張および運動協調性低下を示すマウスが得られた。また FM 様の症状に視床下部の機能が関与していることが示唆された。