著者

小田 紗矢香 冨田 拓郎 西田 基宏

出版者

公益社団法人 日本薬学会

雑誌

YAKUGAKU ZASSHI (ISSN:00316903)

巻号頁・発行日

vol.138, no.10, pp.1257-1262, 2018-10-01 (Released:2018-10-01)

参考文献数

21

---

Moderate exercise has been reported to combat several diseases, including cardiovascular diseases and depressants. However, many patients do not have ability to undergo exercise therapy due to aging and severity of the symptoms. Therefore development of new drugs that can imitate exercise therapy is desired and actually studied worldwide. The heart is one of the physical load-responsive target organs such as skeletal muscles and vascular smooth muscles. The heart can adapt from environmental stress by changing its structure and morphology (i.e., remodeling). Physiological remodeling, caused by exercise or pregnancy, can be defined by compensative and reversible changes to the heart, whereas pathological remodeling can be defined by irreversible changes of the heart, through aberrant calcium ion (Ca2+) signaling as well as production of reactive oxygen species (ROS). However, crosstalk between Ca2+ and ROS remains obscure. In this review we will introduce our recent findings on the functional crosstalk between transient receptor potential canonical (TRPC) 3 and nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) oxidase (Nox) 2 as a novel molecular target to mimic exercise therapy.

著者

近藤 萌 西山 和宏 西村 明幸 加藤 百合 西田 基宏

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.157, no.5, pp.356-360, 2022 (Released:2022-09-01)

参考文献数

14

---

Gタンパク質共役型受容体(GPCRs)は,細胞内環境の変化(物理化学的刺激)を細胞内情報に変換し,伝達する上で極めて重要な役割を果たしている.リガンド刺激後,多くのGPCRはリン酸化され,β-アレスチン依存性の内在化によって再利用または分解される.このプロセスは,GPCRタンパク質の品質管理を維持するための重要な機構である.一方で,β-アレスチン感受性の低いGPCRがどのように品質管理されるかは不明であった.我々は,β-アレスチン低感受性のプリン作動性P2Y6受容体(P2Y6R)に着目し,リン酸化に依存しないGPCR内在化経路(Redox-dependent Alternative Internalization:REDAI)の存在を新たに見出した.P2Y6Rはマクロファージに高発現しており,大腸炎の発症・進展に深くかかわっている.我々は,食品中に含まれる親電子物質がP2Y6RのREDAIを誘導し,抗炎症効果をもたらす一方で,REDAIの抑制が大腸炎の悪化をもたらすことをマウスで実証した.これらの結果は,GPCRのREDAIを標的にする創薬が,炎症性疾患の画期的な治療戦略となることを強く示唆している.

著者

西田 基宏

出版者

公益社団法人 日本薬学会

雑誌

ファルマシア (ISSN:00148601)

巻号頁・発行日

vol.53, no.11, pp.1135_2, 2017 (Released:2017-11-01)

著者

島内 司 西村 明幸 石川 達也 西田 基宏

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.149, no.6, pp.269-273, 2017 (Released:2017-06-14)

参考文献数

18

被引用文献数

1

---

医薬品の開発研究は,新たな薬剤を生み出す創薬研究と既存の薬剤の新たな作用を見出し応用する育薬研究に分けられる.創薬標的はますます複雑化の一途を辿り,新薬創出の研究に必要とされる時間とコストも膨れ上がっている.新薬開発に比べて既承認薬はヒトでの安全性,薬物動態が確立されており,他の疾患への治療薬として適応するにあたって大幅な時間とコストの削減が可能となる.このような新しい医薬品研究のあり方は「エコファーマ(またはドラッグ・リポジショニング)」として提唱されている.ミトコンドリアは分裂と融合を動的に制御することでその品質を維持している.ミトコンドリアの機能異常は様々な疾患の原因となるため,その品質管理が新しい治療標的として注目されている.我々は心筋梗塞後に心筋が早期老化を引き起こす前段階において,ミトコンドリア過剰分裂が起こること,およびこの原因が低酸素に依存したミトコンドリア分裂促進GTP結合タンパク質dynamin-related protein 1(Drp1)の活性化にあることを見出した.ラット新生児心筋細胞において,低酸素/再酸素化刺激は心筋細胞の早期老化を引き起こし,低酸素誘発性のミトコンドリア分裂を阻害することで再酸素化後の心筋早期老化が抑制された.低酸素刺激によるミトコンドリア分裂を阻害しうる既承認薬のスクリーニングを行った結果,ジヒドロピリジン系Ca2+チャネル阻害薬であるシルニジピン(cilnidipine:CIL)がミトコンドリア分裂を抑制することを見出した.CILはCa2+チャネル阻害作用と無関係にDrp1活性化を抑制し,心筋老化を抑制した.以上の結果は,CILがミトコンドリア過剰分裂に起因する様々な疾患の治療薬に適応拡大できることを強く示している.

著者

西田 基宏

出版者

大学共同利用機関法人自然科学研究機構(岡崎共通研究施設)

雑誌

挑戦的萌芽研究

巻号頁・発行日

2013-04-01

---

我々は硫化水素(H2S/HS-)が心筋梗塞後に生成される親電子物質を求核置換反応により直接消去し,慢性心不全を抑制する可能性を明らかにした.しかし,H2S/HS-が求核シグナルとして働く分子実体かどうかについては不明であった.本研究では、内因性活性硫黄の分子実体を明らかにし,硫黄蓄積を主眼とした慢性心不全治療法の有効性を確立させることを目的とした.その結果,タンパク質などに含まれるシステインのポリ硫黄鎖が活性硫黄の分子実体として働くことが明らかとなった.さらに,ポリ硫黄を多く含む食品をマウスに摂取させることで,H2S/HS-よりもはるかに強い心筋保護効果が得られることを確認した.