15 0 0 0 OA 放射線および化学物質の直接人体影響とそのメカニズム
放射線、化学物質の人体の直接影響とそのメカニズムについて、我々のヒト臓器・組織長期維持システム(Super-SCID マウス)を用い、がん等ヒト疾患組織、正常肺組織への直接影響(増殖抑制、遺伝子発現変化)を検出し、これらヒト組織での放射線源(X/ガンマ線、粒子線、重粒子線)による放射線生物効果比を新たに求めるとともに、そのメカニズムについて、炭素線がヒト正常肺に特異的に誘発する遺伝子発現の変化は、ヒト甲状腺組織が中性子線等に特異的に反応した遺伝子群と異なることを明らかにした。極微量TCDDがヒト甲状腺ホルモン分泌を抑制することも明らかにした。
8 0 0 0 OA 放射線、化学物質の継世代的(遺伝的)影響-マイクロサテライト突然変異誘発と疾病
- 著者
- 岡本 成史 山田 博司
- 出版者
- 独立行政法人医薬基盤研究所
- 雑誌
- 基盤研究(B)
- 巻号頁・発行日
- 2011-04-01
インフルエンザワクチンの経鼻接種は、粘膜表層への抗インフルエンザIgA抗体の産生を誘導し、インフルエンザウイルス感染における交叉防御効果に関与すると考えられている。しかし、実際に抗インフルエンザIgA抗体がこの交叉防御効果に関与する直接的な証明はほとんどなされていない。そこで、我々は、昨年度よりインフルエンザワクチンの粘膜免疫により抗ウイルスIgAモノクローナル抗体を作製し、その抗体の抗ウイルス交叉防御効果の可能性について検討を行った。H3N2型のAインフルエンザウイルス広島株に対する抗ウイルスIgAモノクローナル抗体を採取し、その交叉防御効果について検討したところ、同抗体が広島株以外の複数のH3N2型株に対する交叉性の抗ウイルス中和活性を有することを明らかにした。IgA抗体は、モノマー及びポリマーと形態に多様性を有することから、同抗体のモノマー、ポリマーの形態別による抗ウイルス中和活性の変化の有無を検討した。その結果、ポリマーの形態の方がモノマー形態よりも各ウイルス株に対する交叉反応性の中和活性が数倍以上高いことを明らかにした。次に交叉反応性の中和活性に作用する抗原認識部位についてエスケープミュータントを用いた解析を用いて検討したところ、ヘマグルチニン(HA1)のIgG抗体結合部分と推定される210番目のアミノ酸が関与することを示唆した。以上の結果から、IgA抗体が交叉反応性の中和活性を有すること、その交叉中和活性を効果的に作用するためにポリマーの形態が重要であることを明らかにした。
1 0 0 0 OA ワクチントラフィックとシグナル伝達
- 著者
- 石井 健
- 出版者
- 独立行政法人医薬基盤研究所
- 雑誌
- 基盤研究(B)
- 巻号頁・発行日
- 2010
インフルエンザワクチンと一口に言ってもその形態によって弱毒化生ワクチン、不活化全粒子ワクチン、不活化スプリットワクチンの3種類に分類されるが、ウイルス感染免疫の研究に比べ各ワクチンによる免疫学的作用機序に関する詳細な検討はなされていなかった。今回、マウス、ヒト両方の実験系を用いて、スプリットワクチンでは自然免疫の活性化がほとんど見られないが、同じ不活化ワクチンでも、全粒子ワクチンでは、中のウイルスゲノム(RNA)がTLR7を活性化して、高い免疫原性(抗原特異的CD4T細胞、B細胞誘導能)を発揮することを示した。その効果に形質細胞様樹状細胞(plasmacytoid DC ; pDC)が必須で、TLR7によるI型インターフェロンを介していること、生ワクチンはさらにRLR, NLRでもない未知の自然免疫シグナルを誘導することを示した(Koyama S et al Plasmacytoid dendritic cells delineate immunogenicity of influenza vaccine subtypes. Sci Transl Med. 2(25): 24ra25.(2010))。次に、臨床でもっとも長く、そして頻繁に用いられているアラムアジュバント(ミョウバン)の自然免疫メカニズムの一端として、アラムが、好中球遊走、その好中球の細胞死、そしてDNAを主成分とするネット状物質(neutrophil extracellular traps(NETs))を放出させることを明らかにした。そしてそのDNAがアラムのアジュバント効果、特にIgEの産生に重要で、炎症性樹状細胞(inflammatory DC)といわれる抗原提示細胞の細胞内DNA認識機構を介していることが明らかになった。実際TBK1、IRF3欠損マウスではアラムのアジュバント効果の一部が著名に減弱していた(Marichal T, et al DNA released from dying host cells mediates aluminum adjuvant activity. Nat Med. 2011 17(8): 996-1002.)。このようにアジュバント(因子)の分子メカニズムを免疫学的に明らかにできるようになり、ワクチンやアジュバントの開発研究において、その有効性や安全性の向上に寄与できることが期待される。
1 0 0 0 OA 卵巣凍結によるハムスター・スナネズミ・モルモット系統保存法の開発
- 著者
- 鈴木 治
- 出版者
- 独立行政法人医薬基盤研究所
- 雑誌
- 基盤研究(C)
- 巻号頁・発行日
- 2009
生物資源保存の重要性が指摘されているが,実験用齧歯類として重要なシリアンハムスター,スナネズミ,モルモットなどは胚・精子凍結保存が完備されていない。そこで卵巣を凍結保存することによる系統保存法の確立を試みた。シリアンハムスターではガラス化保存卵巣由来の産仔が得られたが,スナネズミとモルモットについては産仔が得られなかった。それらの動物種では移植免疫や手術手技を考慮する必要があると思われた。