著者

小野 秀樹 岡村 真彩 福島 章紘

出版者

公益社団法人 日本薬学会

雑誌

YAKUGAKU ZASSHI (ISSN:00316903)

巻号頁・発行日

pp.18-00022, (Released:2018-06-20)

参考文献数

82

被引用文献数

9

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The anti-influenza virus drug oseltamivir has been reported to have several pharmacological actions including blocking of nicotinic acetylcholine receptor channels and activation of the dopaminergic system. These pharmacological actions highly overlap those of amantadine, another anti-influenza virus drug authorized in Japan, and ester-type local anesthetics. Moreover, oseltamivir and amantadine can clinically induce similar adverse neuropsychiatric reactions. In the present study, from the database of the Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA), we surveyed 2,576 drugs for which neuropsychiatric side effects similar to those of oseltamivir, amantadine and local anesthetics (abnormal behavior, confusion, consciousness disturbance, convulsion, delirium, delusion, hallucination, myoclonus, tremor) are listed as “clinically significant adverse reactions”, and found 327 that had at least one of these adverse reactions. Other neuraminidase inhibitors (laninamivir, peramivir and zanamivir) did not elicit such adverse reactions. By discussing the pharmacological effects of drugs that elicit these adverse reactions, we propose that the similarity of adverse neuropsychiatric reactions between oseltamivir and amantadine is possibly attributable to their common pharmacological effects.

著者

渡邊 美智留 三田 恭平 中村 春世 田中 恒明 三原 潔 小野 秀樹

出版者

一般社団法人日本医療薬学会

雑誌

医療薬学 (ISSN:1346342X)

巻号頁・発行日

vol.40, no.12, pp.726-733, 2014-12-10 (Released:2015-12-10)

参考文献数

9

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Pregabalin, a useful drug for neuropathic pain, has a high incidence of dizziness and somnolence as side effects. In the present study, the incidence of both side effects and the risk factors were retrospectively investigated in hospitalized patients who were administered pregabalin after their admission. In 65 patients (median 68 years old), 34 cancer patients and 18 opioid users were included. Items studied were cancer/non-cancer, opioid user/non-user, fall/nonfall, age, sex, weight, daily dose of opioids, the number of the drugs that may cause dizziness and somnolence, daily dose of pregabalin, and the ratio of creatinine clearance to daily dose of pregabalin. Fourteen (21.5%) and 21 (23.3%) patients developed dizziness and somnolence, respectively, and 4 (6.1%) patients developed fall. In the case of opioid combination, 7 (38.9%) and 10 (55.6%) patients developed dizziness and somnolence, respectively. A logistic-regression analysis showed that opioid use is a significant augmenting risk factor for dizziness (P = 0.026) and somnolence (P = 0.016) of pregabalin. The ratios of daily dose of pregabalin to creatinine clearance did not show any relation to the incidence of dizziness and somnolence; both side effects were observed in some patients whose renal functions were normal. It is suggested that attention is necessary to the incidence of dizziness and somnolence regardless of renal function, and that particular attention is required when opioids, which have similar side effects, are combined with pregabalin.

著者

小野 秀樹

出版者

公益社団法人 日本薬学会

雑誌

YAKUGAKU ZASSHI (ISSN:00316903)

巻号頁・発行日

vol.139, no.5, pp.767-781, 2019-05-01 (Released:2019-05-01)

参考文献数

67

被引用文献数

2 2

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Although the anti-influenza virus drug oseltamivir ameliorates the fever of influenza, adverse events related to its hypothermic effect have been reported. We found that oseltamivir causes dose-dependent hypothermia in normal mice, and have been studying the pharmacological mechanisms responsible for 12 years. Oseltamivir blocks nicotinic cholinergic transmission at sympathetic ganglia and reduces sympathetic modulation of brown adipose tissue (BAT), a heat generator. Oseltamivir was found to target the ion channels of nicotinic acetylcholine receptors, as demonstrated by patch clamp experiments with cells expressing the human α3β4 nicotinic receptor. Metabolized oseltamivir carboxylate, which inhibits the influenza virus neuraminidase, did not elicit hypothermia and ion channel suppression. Body temperature was decreased by intracerebroventricular administration of oseltamivir. Because this hypothermic effect was inhibited by dopamine D2 receptor blockade, it was suggested that oseltamivir centrally stimulates the D2 receptor. In Japan, the package inserts for oseltamivir and amantadine indicate very similar adverse neuropsychiatric reactions for the two drugs (abnormal behavior, consciousness disturbance, convulsion, delirium, delusion, hallucination). A literature search revealed that in some previous studies, oseltamivir and amantadine were shown to block the ion channel systems and activate the dopaminergic nervous system via several mechanisms. Therefore the similarity of the adverse reactions elicited by oseltamivir and amantadine was considered attributable to their similar pharmacological effects.

著者

小野 秀樹 松本 欣三 太田 茂

出版者

東京大学

雑誌

一般研究(C)

巻号頁・発行日

1987

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フェニルエチルアミン(PEA)は生体内に存在する微量アミンであり, 精神機能と関わりがあると考えられている. その化学構造や薬理作用は覚醒剤であるメタンフェタミン(MAP)のものと類似しているが, その作用機序は不明である. 本研究においては, PEAのラット脊髄の単シナプス反射増強の機序をMAPと比較しながら研究した. 麻酔ラットの腰部脊髄を露出し腰髄第5髄節の単シナプス反射を記録した. PEA(1mg/kg, iv, )は単シナプス反射を増強した. この増強はα_1-アドレナリン受容体を選択的に遮断するプラゾシンにより抑制された. さらにアミン類を枯渇するレセルピン処理, ノルアドレナリンの合成を阻害するジスルフィラム処理, 下行性ノルアドレナリン神経を破壊する6-ヒドロキシドパミン処理, およびすべての下行性神経を破壊する慢性的な脊髄切断処理もPEAの単シナプス反射増強効果を抑制した. MAP(0.3mg/kg, iv, )もPEAと同様に単シナプス反射を増強した. この増強効果も, α_1-遮断薬, ノルアドレナリン枯渇薬, ノルアドレナリン神経の破壊処理によって抑制され, MAPがPEAと同様の機序で単シナプス反射を増強することが示された. PEAとMAPの作用はセロトニン拮抗薬およびドパミン拮抗薬によっては影響されなかった. またPEAの効果はB型MAO阻害薬のデプレニルによって増強, 延長され, PEAが代謝されないで作用していることが示された. さらにPEAとMAPの単シナプス反射増強作用は血圧変化に起因するものではないことも示された. 以上, PEAおよびMAPは, 脳幹から脊髄へ下行するノルアドレナリン神経の終末からノルアドレナリンを放出させることにより, 単シナプス反射を増強, すなわち, 運動系を亢進させることが示された. さらにPEAが脊髄に比較的高濃度存在することから, PEAが脊髄運動系の調節になんらかの役割を持っている可能性が示された.

著者

小野 秀樹 太田 茂

出版者

東京大学

雑誌

一般研究(C)

巻号頁・発行日

1994

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我々は覚醒剤の構造関連化合物である4-フェニルテトラヒドロイソキノリン(4-PTIQ)が覚醒剤のアミン放出作用を選択的に抑制することを示してきた。本研究においてはまず覚醒剤のドパミン放出作用の作用部位と考えられるドパミントランスポータに対する4-PTIQの直接的な作用について検討した。ラット由来のドパミントランスポータをCOS-7細胞に発現させ、^3H-4-PTIQのドパミントランスポータに対する作用を研究した。^3H-ドパミンの取込実験からNa^+および温度依存性の取込が観察され、COS-7細胞にドパミントランスポータが発現していることが確認された。また、^3H-4-PTIQにおいてもNa^+および温度依存性の取込が観察された。^3H-4-PTIQのドパミントランスポータに対する結合実験をおこなったところ、kd=727nMの特異的結合が明らかになった。以上から4-PTIQはドパミントランスポータに結合して覚醒剤と同様にアミン神経終末に取り込まれるが、覚醒剤が持つアミン放出作用は弱いため、なんらかの機序で覚醒剤のアミン放出作用を抑制するのではないかと考えられた。次に4-PTIQの臨床応用をめざし、覚醒剤慢性中毒のモデルである逆耐性動物を用いた研究を行った。メタンフェタミンを3-4日おきに4回皮下投与すると移所行動増加作用が強くなった。5回目投与前に側坐核にプロプラノロールを投与すると移所行動の増加が抑制されたが、プロプラノロールは覚醒剤の1回目投与では抑制しなかった。4-PTIQは覚醒剤の1回目の投与時でもこれを抑制するため、4-PTIQは逆耐性に選択的とは言えなかった。以上から4-PTIQは覚醒剤慢性中毒モデルには有効ではないと思われ、今後、急性モデルを用いる研究が必要であると考えられた。

著者

小野 秀樹 松本 欣三 太田 茂

出版者

東京大学

雑誌

一般研究(C)

巻号頁・発行日

1988

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フェニルエチルアミン(PEA)は生体内に存在する微量アミンであり,精神機能と関わりがあると考えられている。その化学構造や薬理作用は覚醒剤のものと類似している。これらの薬物は様々な薬理作用を発現するが,作用と立体構造の関係は不明である。著者らはすでに、これらの薬物は脊髄反射の系において,少量では下行性ノルアドレナリン神経の終末よりノルアドレナリンを放出させることにより、単シナプス反射(MSR)を増強し、高用量ではセロトニン受容体へ作用することによってMSRを抑制することを示している。本研究においては、ノルアドレナリン放出作用・セロトニンアゴニスト作用と立体構造との関係について実験した。PEAのフェニル基とアミノ基窒素が近い形で固定されていると考えることができるノミフェンシンおよびマジンドールは下行性神経からのノルアドレナリン放出により、MSRを増強した。さらにMSR増強作用と腺条体の〔^3H〕マジンドール結合阻害作用の間には良い相関があった。PEAのフェニル基とアミノ基窒素が遠い形で固定されている2-アミノテトラリン類はセロトニンアゴニスト作用によりMSRを抑制した。光学活性体についてはR体に活性があった。これらの結果から,PEAおよび覚醒剤のノルアドレナリン放出作用は、フェニル基とアミノ基が近い形のコンフォメーションの時に生じ、セロトニンアゴニスト作用は遠い形のコンフォメーションの時に生じることが示唆された。以上、単純な系であり定量的な実験が可能な脊髄反射を用いて得られた結果ではあるが、この解釈は運動量増加作用(脳でのノルアドレナリン放出による)および幻覚作用(脳でのセロトニン_2アゴニスト作用による)にもあてはまるものと考えられた。

著者

田辺 光男 高須 景子 小野 秀樹

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.134, no.6, pp.299-303, 2009 (Released:2009-12-14)

参考文献数

37

被引用文献数

1 1

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抗てんかん薬ガバペンチンは,欧米において神経因性疼痛治療薬としての地位を確立しているが,その作用メカニズムについては未解明な部分が多い.我々はその作用部位として上位中枢に焦点を当てた研究を行い,脳室内投与したガバペンチンが神経損傷(マウス坐骨神経部分結紮モデル)後の疼痛症状(熱痛覚過敏および機械アロディニア)に対し障害依存的な鎮痛作用を発揮することを示し,ガバペンチン全身投与後の鎮痛作用において,上位中枢を介する効果が大きく寄与することを見出した.ガバペンチンの全身投与あるいは脳室内投与によって引き起こされる鎮痛効果は,脳幹から脊髄へ下行するノルアドレナリン(NA)神経を消失させると大幅に減弱し,また,α2-アドレナリン受容体アンタゴニストヨヒンビンの全身投与や脊髄内投与によって同様に減弱した.脳室内投与したガバペンチンが脊髄腰部膨大部のNA代謝回転を神経障害依存的に促進させたことからも,上位中枢に作用したガバペンチンが下行性NA神経を介して脊髄内においてNA遊離を増加させ,α2-アドレナリン受容体を介した鎮痛効果を発揮すると考えられる.さらに,坐骨神経部分結紮による神経障害後に作製したマウス脳幹スライスの青斑核ニューロンにおいて,ガバペンチンはGABA性の抑制性シナプス伝達をシナプス前性に抑制することを明らかにした.Sham手術マウス由来のスライスではガバペンチンはこの抑制性シナプス伝達抑制作用を示さず,また,神経障害後でも興奮性シナプス伝達に対しては影響を及ぼさなかった.これらの研究結果より,ガバペンチンは青斑核においてGABA性の抑制性入力を抑制することによって青斑核ニューロンを脱抑制し,下行性NA疼痛抑制経路を活性化させて神経因性疼痛を緩解することが示唆された.

著者

小野 秀樹 岡村 真彩 福島 章紘

出版者

公益社団法人 日本薬学会

雑誌

YAKUGAKU ZASSHI (ISSN:00316903)

巻号頁・発行日

vol.138, no.9, pp.1201-1215, 2018-09-01 (Released:2018-09-01)

参考文献数

82

被引用文献数

9

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The anti-influenza virus drug oseltamivir has been reported to have several pharmacological actions including blocking of nicotinic acetylcholine receptor channels and activation of the dopaminergic system. These pharmacological actions highly overlap those of amantadine, another anti-influenza virus drug authorized in Japan, and ester-type local anesthetics. Moreover, oseltamivir and amantadine can clinically induce similar adverse neuropsychiatric reactions. In the present study, from the database of the Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA), we surveyed 2576 drugs for which neuropsychiatric side effects similar to those of oseltamivir, amantadine and local anesthetics (abnormal behavior, confusion, consciousness disturbance, convulsion, delirium, delusion, hallucination, myoclonus, tremor) are listed as “clinically significant adverse reactions”, and found 327 that had at least one of these adverse reactions. Other neuraminidase inhibitors (laninamivir, peramivir and zanamivir) did not elicit such adverse reactions. By discussing the pharmacological effects of drugs that elicit these adverse reactions, we propose that the similarity of adverse neuropsychiatric reactions between oseltamivir and amantadine is possibly attributable to their common pharmacological effects.

著者

小野 秀樹

出版者

日本行動計量学会

雑誌

行動計量学 (ISSN:03855481)

巻号頁・発行日

vol.31, no.2, 2004-09-10

著者

小野 秀樹

出版者

日本行動計量学会

雑誌

日本行動計量学会大会発表論文抄録集

巻号頁・発行日

vol.31, pp.62-63, 2003-09-03