著者

進藤 直哉 王子田 彰夫

出版者

公益社団法人 日本薬学会

雑誌

ファルマシア (ISSN:00148601)

巻号頁・発行日

vol.55, no.10, pp.939-943, 2019 (Released:2019-10-01)

参考文献数

10

被引用文献数

1

---

標的タンパク質と特異的に反応して、その機能を阻害するコバレントドラッグ(共有結合性医薬品)は、強力で持続する薬効を発揮できる。非特異反応を起こさない安全なコバレントドラッグを生み出すためには、標的タンパク質と特異的かつ効率的に共有結合を形成するための反応化学が重要である。近年、標的タンパク質特異性の高いコバレントドラッグであるtargeted covalent inhibitor (TCI )の創出に向けた反応基(warhead)の開拓が世界中で取り組まれている。

著者

進藤 直哉 王子田 彰夫

出版者

公益社団法人 日本薬学会

雑誌

MEDCHEM NEWS (ISSN:24328618)

巻号頁・発行日

vol.27, no.2, pp.92-99, 2017-05-01 (Released:2019-07-30)

参考文献数

3

---

コバレント阻害剤は求電子的反応基で標的タンパク質と共有結合を作り、強力で持続的な薬効を示す。毒性の懸念から従来の創薬では避けられる傾向にあったが、標的選択性の高いコバレント阻害剤(TCI)の開発が近年盛んである。マイケルアクセプターはシステイン残基に対する反応基として汎用されているが、薬剤の構造や時間・濃度に依存してさまざまな非特異反応を起こすことが報告されている。筆者らはTCIの標的特異性の向上を目指して新規反応基を探索し、クロロフルオロアセトアミド(CFA)基がチオールと穏やかに反応することを見出した。CFA基を既知のEGFR阻害剤骨格に導入しSARを検討した結果、承認薬と同等のEGFRT790M阻害活性とin vivo抗腫瘍活性を示す化合物NS-062を見出した。また蛍光ラベル化解析により、CFA誘導体がマイケルアクセプターと比べ極めて高選択的にEGFRと共有結合を形成することを確認した。

著者

王子田 彰夫 宮原 芳文 浜地 格

出版者

The Society of Synthetic Organic Chemistry, Japan

雑誌

有機合成化学協会誌 (ISSN:00379980)

巻号頁・発行日

vol.64, no.2, pp.141-150, 2006-02-01 (Released:2010-10-20)

参考文献数

36

被引用文献数

1 1

---

In recent years, a variety of chemical methods for selective labeling or functional modulation of protein of interest has been developed. In this article, we focus on synthetic organic chemistry for protein modification, especially on the recent developments of the bioorthogonal reactions, which enable to hybridize an artificial small molecule to a protein of interest with a site-selective manner. On the other hand, covalent bond formation of protein with a small molecule has also been recognized as a powerful strategy to regulate protein functions, and enormous efforts have been devoted to develop selective irreversible inhibitors for proteins, especially for the families of proteases, in the research field of medicinal chemistry. We also provide an overview of the irreversible inhibitors, including their recent advancements and some applications for proteome analysis or drug discovery. In addition, we report herein our original method (P-PALM) for site-selective modification of a protein using the photo-affinity labeling technique. The utility of the P-PALM method has been successfully demonstrated in the modifications of the lectin into the new fluorescent saccharide biosensors.

著者

王子田 彰夫

出版者

九州大学

巻号頁・発行日

1995

---

博士論文

著者

王子田 彰夫 高嶋 一平

出版者

公益社団法人 日本薬学会

雑誌

YAKUGAKU ZASSHI (ISSN:00316903)

巻号頁・発行日

vol.136, no.1, pp.3-7, 2016 (Released:2016-01-01)

参考文献数

7

---

Fluorescence probes are now widely used as indispensable tools in many cell functional analyses. At present, the design of fluorescent probes largely depends on the limited numbers of established sensing mechanisms such as photo-induced electron transfer (PET), photo-induced charge transfer (PCT), and fluorescence resonance energy transfer (FRET). Although these mechanisms are versatile in metal ion sensing, introduction of a new sensing mechanism is highly desirable not only to design a more sophisticated probe with high selectivity and sensitivity but also to expand the diversity of the sensing targets to unveil biological phenomena. In this article, we report the design of dual emission fluorescent probes for metal ions based on a unique fluorescence-sensing mechanism. The fluorescent probes incorporating this sensing mechanism displayed a large emission red-shift on complexation with metal ions such as CdII and AgI. X-ray crystallography and theoretical computational calculations of the CdII and AgI complexes revealed that the emission shift was induced by non-coordination contact between the aromatic ring of fluorophore and the metal ion (arene-metal ion contact; AM-contact), which modulates the energy levels of molecular orbitals. The fluorescent probe was successfully applied to in cell ratiometric bioimaging of bioactive hydrogen sulfide (H2S). These successful applications highlight the usefulness of this sensing mechanism in biological fluorescence analysis.