著者

田中 十志也

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.128, no.4, pp.225-230, 2006 (Released:2006-10-13)

参考文献数

21

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肥満,インスリン抵抗性,高脂血症,高血圧といった動脈硬化のリスクファクターが一個人に集積するメタボリックシンドロームを呈する患者が急増している.とりわけ肥満に伴う脂肪細胞の機能異常がメタボリックシンドロームの発症に深く関わっていることから,適度な運動やカロリー摂取制限が有効な治療法の一つである.我々は,持続的な運動時あるいはカロリー摂取制限時に骨格筋で誘導される転写因子に着目して研究している中で,リガンド依存的に遺伝子発現を制御する核内受容体の一つperoxisome proliferator-activated receptorδ(PPARδ)が誘導されることを見いだした.そこで,PPARδの合成アゴニストGW501516を用いてDNAマイクロアレイ解析による標的遺伝子の同定を行ったところ,PPARδは骨格筋の脂肪酸取り込み,輸送,酸化,および脱共役タンパクといった脂肪酸代謝を調節する因子であることが明らかとなった.また,PPARδアゴニストは高脂肪食負荷および遺伝的に肥満を呈するマウスモデルにおいて抗肥満およびインスリン抵抗性改善効果を発揮することが明らかとなった.さらに,PPARδアゴニストは肥満動物の脂肪組織においてNADPHオキシダーゼ経路による酸化ストレスの産生を抑制することによってTNFαやIL-6といった末梢組織のインスリン抵抗性を惹起するアディポサイトカインの産生異常を改善することが明らかとなった.以上のことから,PPARδアゴニストは単剤で肥満,インスリン抵抗性,および高脂血症に対して治療効果を発揮する画期的なメタボリックシンドローム治療薬として期待される.

著者

平山 裕 内藤 眞 長谷川 剛 大橋 瑠子 姜 淑英 河田 則文 内山 靖智 岩成 宏子 田中 十志也 浜窪 隆雄 児玉 龍彦

出版者

一般社団法人日本外科学会

雑誌

日本外科学会雑誌 (ISSN:03014894)

巻号頁・発行日

vol.107, no.2, 2006-03-05

著者

酒井 寿郎 田中 十志也 川村 猛

出版者

東京大学

雑誌

基盤研究(B)

巻号頁・発行日

2008

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脂肪細胞分化において、分化誘導のマスターレギュレータPPARγが分化を完成させるメカニズムの一端として、ヒストン修飾酵素の発現を制御し、エピジェネティックな制御機構を担うことを解明した。また、Wntが脂肪細胞分化を抑制する機構として、核内受容体COUP-TFIIの転写を促進し、これがPPARγの転写調節領域に結合し、ヒストン脱アセチル化複合体を介してPPARγ発現を抑制するメカニズムを解明した。

著者

酒井 寿郎 田中 十志也 浅場 浩

出版者

東京大学

雑誌

特定領域研究

巻号頁・発行日

2004

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ペルオキシソーム増殖薬活性化受容体δ(PPARδ)はリガンド依存的に転写を制御する核内受容体の一つである.我々はPPARδが骨格筋の脂肪酸代謝を調節する因子の一つであることを報告した(PNAS,100,229-234,2003).選択的PPARδアゴニストGW501516(GW)の投与により,ミトコンドリアの増生,脂肪酸β酸化および代謝速度の亢進,骨格筋における顕著な脂肪滴蓄積の減少が認められ,高脂肪食(HFD)負荷によって惹起される肥満およびインスリン抵抗性を改善することを明らかにした.GWは骨格筋および肝臓において脂肪酸輸送,脂肪酸β酸化および呼吸鎖に関与する遺伝子群を誘導した.一方,普通食負荷したマウスのWATの遺伝子発現には影響を及ぼさないが,GWはHFDによって惹起されるTNFαおよびPAI-1の遺伝子発現増加を抑制した.さらに,HFD負荷したマウスの肝,骨格筋およびWATではインスリンによるPI-3キナーゼの活性化が顕著に低下していたが,GW投与群では有意な改善が認められた.以上のことより,GWは長期投与において持続的な抗肥満および抗糖尿病活性を有することが示唆された. PPARδアゴニストのインスリン感受性改善効果の一部は,肝や骨格筋での脂質蓄積抑制や脂肪細胞の肥大化を抑制し,PI-3キナーゼ介在性の糖取り込みやアディポサイトカイン産生を改善することによって発揮されていると考えられた.Oikeらとの共同研究で血管新生液性因子angiopoietin-related growth factorが抗肥満効果としてPPARδを介することを示した。また、私たちは転写因子Kruppel-like factor KLF15が絶食時に誘導されATPを合成するアセチル-CoA合成酵素プロモーター活性を調節することを明らかにした。KLF15は脂肪細胞の分化に関与する転写因子としても知られている。