著者

長澤 和夫

出版者

公益社団法人 有機合成化学協会

雑誌

有機合成化学協会誌 (ISSN:00379980)

巻号頁・発行日

vol.79, no.1, pp.43-53, 2021-01-01 (Released:2021-01-09)

参考文献数

31

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This review deals with our synthetic efforts for guanidine alkaloid of saxitoxin (STX), a paralytic shellfish toxin. STX shows potent inhibitory activity against voltage-gated sodium channels (NaVs), which are membrane proteins that involve in the generation and propagation of action potentials in neurons. More than 50 analogs of STX have been isolated from nature, and these analogs commonly possess characteristic tricyclic core skeleton including two kinds of 5-memberd and 6-memberd cyclic guanidine. For the synthesis of the core structure, we have developed a neighboring acyl group assisted cyclization strategy to give tricycle with a fully protected form of saxitoxinol under quite mild conditions. This key intermediate allows us total synthesis of (+)-decarbamoyl saxitoxin (dcSTX), (+)-gonyautoxin 3 (GTX3) including and STX. Besides, we have achieved the synthesis of 11-saxitoxinethanoic acid (SEA), which is an unusual STX derivative bearing carbon-carbon bond at the C11 position by applying Mukaiyama aldol condensation reaction with silyl enolether derived from the key intermediate of fully protected saxitoxinol. NaV inhibitory activities of some synthetic derivatives with C11-substituents in STX were also described.

著者

永井 宏史 五十嵐 文子 北谷 龍樹 内田 肇 渡邊 龍一 鈴木 敏之 Masoud Shadi Sedghi 長澤 和夫

出版者

天然有機化合物討論会実行委員会

雑誌

天然有機化合物討論会講演要旨集 第59回天然有機化合物討論会実行委員会 (ISSN:24331856)

巻号頁・発行日

pp.585-590, 2017 (Released:2020-09-20)

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Jellyfish, sea anemone and coral are classified as members of the phylum Cnidaria. All cnidarians have a stinging cell, cnidocyte, and its stinging organelle nematocysts. Nematocyst stores venom and coiled needle inside and discharge the needle and inject venom into their prey. Both physical and chemical stimuli trigger nematocyst discharge. A lot of studies on the venom of cnidarians have been accomplished. As the results, it has been revealed that most of cnidarian venoms consisted of proteinaceous toxins. However, there are few studies on the low molecular weight compounds from the cnidarian nematocysts. Therefore, we started the search of low molecular weight compounds in the nematocyst. First target was the venomous jellyfish Chironex yamaguchii (Habu-kurage in Japanese). Nematocysts were isolated from C. yamaguchii tentacles. The isolated nematocyst and C. yamaguchii tentacle without nematocyst were extracted with 1 M NaCl solution using a mini-bead beater machine. The extracts were screened with LC-MS. It was clearly shown that three compounds all of which have [M+H]+ 517 were existed especially in nematocysts. Three compounds were isolated with HPLCs. NMR and MS spectra data of isolated compounds revealed their planar structure as cyclic γ-tetra glutamic acids. The determination of absolute stereochemistry of these compounds was established with organic synthesis, comparing optical rotation values and Marfey’s analysis. Three cyclic γ-tetra glutamic acids were designated as cnidarin4A (1a), cnidarin4B (1b) and cnidarin4C (1c), respectively. Cnidarin4A and cnidarin4B were new compounds. Cnidarin4C was first obtained as the natural product in this study. The existence of these compounds in marine animals has been studied using LC-MS. Cnidarin4s were detected from all the nine tested cnidarians, on the contrary no cnidarin4s were detected from all the seven tested the other phylum animals. Cnidarin4s are especially existed in animals of the phylum Cnidaria. The ecological role of cnidarin4s in cnidarians is a challenging subject to be elucidated.

著者

秋元 隆史 篠原 涼子 岩本 理 山下 まり 山岡 薫 長澤 和夫

出版者

天然有機化合物討論会実行委員会

雑誌

天然有機化合物討論会講演要旨集

巻号頁・発行日

vol.53, pp.517-522, 2011

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Voltage-gated sodium channels (Na_vCh) are transmembrane proteins that provide inward current carried by sodium ions, and they contribute to the control of membrane excitability, as well as the propagation of action potentials along axons. To date, nine subtypes of sodium channels (NaChs) have been identified, which are closely related to life activity such as a sense of pain, a heartbeat, the muscle expansion and contraction. Since each of these subtypes has unique properties, subtype selective ligand is required for controlling and elucidation of these functions. Saxitoxin (STX) is a naturally occurring NavCh inhibitor, which is believed to bind to the P-loop region of the ion-selective filter in NavCh, and blocks ion influx of Na_vChs in a similar manner to tetrdotoxin (TTX). Recently, a binding model of STX with P-loop domain was proposed based on molecular docking studies by Zhorov. From this model, domain I and STX in C13 and N7 is crucial for the interaction. In this paper, we described the structure-activity relationship studies on STX derivatives with focusing on the C13 and N7 positions. New STX derivatives of 14, 16-18, 23 and 24 modified at C13 and N7 were synthesized from fully protected form of STX of 8 efficiently. Inhibitory activity of these new derivatives against Na_vChs, i.e., Na_v1.2, Na_v1.4 (these are TTX-sensitive) and Na_v1.5 (TTX-resistant), were evaluated by the who'e-cell patch clamp method. As shown in Table 1, these derivatives show moderate inhibitory activities against Na_v1.2, Na_v1.4, but no inhibitory activity was observed to Na_v1.5. Further SAR studies are in progress.

著者

岩本 理 篠原 涼子 此木 敬一 山下 まり 長澤 和夫

出版者

天然有機化合物討論会

雑誌

天然有機化合物討論会講演要旨集

巻号頁・発行日

no.51, pp.181-186, 2009-09-01

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Saxitoxin (STX) (2) and its analogues known as causative agents of paralytic shellfish poisoning, so called PSP, are potent neurotoxins produced by harmful dinoflagellates. This fatal intoxication is attributed to STXs' potent affinity against the voltage gated sodium channels (NaChs), thus the toxins strongly block the influx of sodium ion and inhibit the depolarization process of neuronal cells. We have recently accomplished total synthesis of (-) and (+)-doSTX (ent-2 and 2) and (+)-STX (1) by the use of 1,3-dipolar cycloaddition reaction and unique IBX oxidation reaction. In this paper, we described the NaCh inhibitory activity of novel synthetic STX derivatives 19-22. We also succeeded in developing the new synthetic methodology for constructing the cyclic guanidine skeleton under the extremely mild conditions, which successfully allow us to the total synthesis of (+)-dcSTX (3) and (+)-GTX3 (7) from "protected" saxitoxinol 34.

著者

渡邉 瑞貴 領田 優太 浅野 理沙 Khamb Bilon 薄田 晃佑 飯田 圭介 岩田 淳 佐藤 慎一 酒井 寿郎 長澤 和夫 上杉 志成

出版者

天然有機化合物討論会実行委員会

雑誌

天然有機化合物討論会講演要旨集 56 (ISSN:24331856)

巻号頁・発行日

pp.Oral15, 2014 (Released:2018-07-19)

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1. 背景 現代人を悩ます生活習慣病の一つ、脂質異常症(高脂血症)は肥満など多くの疾病の起因となる。それら多数の疾病の予防・治療のためにも、脂質生合成機構の制御と解析は重要な課題である。 脂質生合成において、転写調節因子SREBP(Sterol regulatory element- binding protein)は中心的な役割を担う(図1)1。小胞体膜貫通型タンパク質として存在する前駆体SREBPは、キャリアータンパク質SCAP(SREBP cleavage-activating protein)と複合体を形成している。この複合体は、脂質レベルが低下すると小胞体からゴルジ体に輸送される。ゴルジ体において前駆体SREBPは酵素による二度の切断を受けて活性型となる。活性型SREBPは核に移行し、転写因子として脂質生合成に関する遺伝子群の発現を亢進する。ステロールや脂肪酸などの脂質類が産生される。 SREBPの活性化は内因性物質であるステロールによって厳密に制御されている。ステロール過多になると、ステロールはSCAPに直接作用し、SREBP/SCAP複合体の小胞体からゴルジ体への輸送を阻害する。脂質生合成は種々の複雑な制御を受けることが知られており、ステロール以外の内因性物質による直接的なSREBP活性化調節機構の存在が予想される。しかし、その詳細は未だ不明な点が残る。 私たちの研究室が化合物ライブラリーから見出した合成小分子ファトスタチン(1, 図2)は、ヒト細胞内でSREBPの活性化を選択的に阻害して脂質生合成を抑制する2,3。ファトスタチンは、SREBP活性化を阻害する初めての非ステロール合成化合物となった。さらに私たちの研究室は、ファトスタチンを誘導体展開し、ファトスタチンよりも10倍阻害活性に優れ、経口投与可能なFGH10019(2)も報告した4。一連のケミカルバイオロジー研究によって、ファトスタチンはステロールと同じSCAPを直接の生体内標的とするが、ステロールとは異なる部位に作用することを示した。この結果は、ファトスタチン様に作用する、ステロール以外の内因性物質の存在の可能性を示唆する。2. 新たなSREBP制御天然化合物の発見 以上をふまえ私たちは、SREBP活性化に関わる新規内因性物質の探索を目的に、280種の脂質化合物を新たにスクリーニングした。その結果、細胞内でSREBPの活性化を阻害する複数の内因性脂質化合物が見出された。これら見出された化合物類は、濃度依存的にSREBPの活性化を阻害することがわかった。さらに、ある一連の内因性天然脂質化合物類は、ステロールと同様にSREBPの小胞体からゴルジ体への輸送段階で活性化を阻害するが、その作用メカニズムはステロールと異なることが示唆された(図3)。CHO-K1細胞をステロールで処理すると活性型SREBPが消失し、前駆体SREBPが蓄積する。一方、内因性天然脂質化合物Aで処理すると、活性型および前駆体両方のSREBPが減少した。これら新たに見出した内因性脂質化合物類とSREBPとの直接的な関係について、現在のところ報告はない。これら脂質化合物はSREBP活性化を制御する新たな内因性物質の可能性がある。3. SREBP制御天然化合物の作用メカニズムの解明研究 スクリーニング(View PDFfor the rest of the abstract.)

著者

長澤 和夫 山下 まり

出版者

東京農工大学

雑誌

基盤研究(B)

巻号頁・発行日

2008

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電位依存型NaChには9つのサブタイプが存在し、これらは各々が、痛覚、心拍、筋肉伸縮等の重要な生命活動と密接に関係している。本研究では電位依存型NaChの阻害剤である貝毒サキシトキシン(STX)類縁化合物を、NaChサブタイプ選択的なリガンドとして開発するための基盤構築を目的とした。その結果、STX類の一般的な合成法の開発に成功し、種々のSTX類縁体の合成に成功した。また合成研究過程で新規STX骨格(FD-STX)を見いだし、これをもとにFD-STX, FD-doSTX, FD-dcSTXの合成に成功した。得られた化合物のNaCh阻害活性について評価した結果、今回合成した誘導体類はいずれも天然のSTXに比べ1/10~1/100倍阻害活性が低下した。一方、サブタイプ選択性では、FD-dcSTXが、テトロドトキシン-抵抗型のNa_V1. 5に対して、非可逆的に結合することを見いだした。