著者

高橋 有己 西川 元也 高倉 喜信

出版者

日本DDS学会

雑誌

Drug Delivery System (ISSN:09135006)

巻号頁・発行日

vol.29, no.2, pp.116-124, 2014-03-25 (Released:2014-06-25)

参考文献数

27

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細胞から分泌される膜小胞であるエクソソームは、核酸・タンパク質・脂質などの内因性キャリアであることから、エクソソームを用いたDDSの開発が注目されている。エクソソームを用いたDDSの開発にはエクソソーム体内動態の制御法を開発することが必須であるが、それにはまずエクソソームの体内動態に関する情報の蓄積が必要不可欠である。しかしながら、その情報はいまだ乏しく、体系的な理解には至っていないのが現状である。本稿では、これまでに報告されたエクソソームの体内動態の特徴を整理するとともに、エクソソームの体内動態解析を目的とした我々の取り組みを紹介する。

著者

高倉 喜信

出版者

公益社団法人 日本薬学会

雑誌

ファルマシア (ISSN:00148601)

巻号頁・発行日

vol.52, no.11, pp.1058_1, 2016 (Released:2016-11-01)

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腫瘍組織の毛細血管は,腫瘍の増殖に伴う血管新生により形成されるため分岐が多く血管壁も不完全であるために,透過性が亢進している.したがって,血中滞留性の高い高分子や微粒子はこれらの腫瘍組織において血管外へと漏出しやすい.さらに,腫瘍組織はリンパ系が未発達あるいは欠如しているため,漏出した物質がリンパ管を介して消失しにくく蓄積しやすい.この現象をEPR効果(enhanced permeability and retention effect)と呼び,抗がん剤のパッシブターゲティングの基本原理となっている.

著者

高倉 喜信

出版者

公益社団法人 日本薬学会

雑誌

YAKUGAKU ZASSHI (ISSN:00316903)

巻号頁・発行日

vol.116, no.7, pp.519-532, 1996-07-25 (Released:2008-05-30)

参考文献数

59

被引用文献数

5 7

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With a rapid progress in biotechnology, a variety of endogenous macromolecular substances have become a novel class of therapeutic agents. This review will focus on the development of delivery systems for macromolecular drugs. Current status and future perspectives in this research field are reviewed mainly based on the results obtained in our laboratory. First of all, we studied pharmacokinetic characteristics of macromolecules in relation to their physicochemical properties such as molecular weight and electric charge. Based on this information, we first developed macromolecular prodrugs as a delivery system for low molecular weight drugs. An antitumor antibiotic, mitomycin C (MMC) were covalently conjugated with dextran and various types of macromolecular prodrug of MMC were developed for tumor targeting. Secondly, delivery systems for protein drugs such as soybean trypsin inhibitor, uricase, and recombinant superoxide dismutase (SOD) were developed. In particular, successful targeting of SOD to the liver, kidney and blood circulation was achieved by chemical modification of the protein drug. Finally, we have been trying to develop delivery systems for nucleic acid drugs involving antisense oligonucleotides and plasmid DNA. Prior to the development of delivery systems, we found that the pharmacokinetics of the nucleic acid drugs are decided by their physicochemical properties as polyanions even if these materials contain genetic information. Several approaches were tested to control the in vivo behavior of the oligonucleotides and plasmid DNA based on the finding. Thus, we have established the strategy for rational design of delivery systems for various types of macromolecular drugs based on the pharmacokinetic considerations. This methodology can be a formidable tool for the development of clinically applicable macromolecular drugs.

著者

高倉 喜信 藤田 卓也 橋田 充 瀬崎 仁

出版者

日本DDS学会

雑誌

Drug Delivery System (ISSN:09135006)

巻号頁・発行日

vol.3, no.3, pp.405-409, 1988-10-01 (Released:2009-02-23)

参考文献数

12

被引用文献数

1 1

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The disposition and tumor localization of model macromolecules with the same molecular weight but different electric charge were studied in sarcoma 180 bearing mice. Dextran (T-70) with molecular weight of 70, 000, cationic DEAE-dextran (T-70), anionic CM-dextran (T-70), bovine serum albumin(BSA), and cationized BSA (cBSA)were injected intravenously and their tissue distribution was determined by radioactivity counting. The cationic macromolecules were rapidly cleared from plasma and accumulated in the liver, and spleen or excreted into urine, while tumor levels remained low. On the contrary, anionic macromolecules were retained in the plasma for a long time and slowly accumulated to the tumor. The present study revealed that macromolecules having an anionic charge are advantageous for tumor targeting.

著者

西川 元也 高倉 喜信

出版者

京都大学

雑誌

挑戦的萌芽研究

巻号頁・発行日

2009

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細胞を利用した治療法の効果増強を目的に、体外から投与した細胞の体内動態を精密に制御することのできる新規方法の開発を試みた。前年度までに確立した細胞の体内動態評価システムを用い、マウス線維芽細胞株NIH3T3の体内動態に及ぼす各種処置の影響について定量的に評価した。まず、投与経路・部位の影響について評価するために、細胞懸濁液を種々の臓器に注入し、その後の体内動態を経時的に追跡した。その結果、細胞の体内動態ならびに生存期間は投与部位に大きく依存することが示され、中でも脂肪組織や骨格筋に投与した場合に長期間生存することが明らかとなった。一方、マウスの全層皮膚欠損に対する細胞治療を目的とした検討では、NIH3T3細胞を損傷皮膚表面に滴下、あるいは近傍に皮内注射した場合には非常に速やかに消失した。また、GFPトランスジェニックマウス由来骨髄細胞を用いて同様の検討を行ったところ、骨髄細胞でも同様の傾向が認められた。このとき、静脈内投与でも損傷部位への集積が観察され、損傷が速やかに修復する傾向も認められた。組織内に注射により投与した場合には、投与された細胞近傍では血流が乏しく、酸素供給が不十分である可能性がある。低酸素条件下においては、低酸素誘導性因子HIF-1の安定化が生じたり、活性酸素生成が亢進することが報告されている。そこで、酸化ストレスの抑制を目的に、過酸化水素を消去するカタラーゼで細胞を処理したところ、移植後の残存細胞数が有意に増加した。従って、移植細胞の急激な消失を抑制するには、カタラーゼ誘導体などにより酸化ストレスを抑制することが有望であることが示された。