- 著者
- 寺田 忠史 藤本 勝彦 野村 誠 山下 純一 / 小武内 尚 武田 節夫 南 慶典 吉田 健一郎 山口 秀夫 山田 雄次 Yuji YAMADA
- 出版者
- The Pharmaceutical Society of Japan
- 雑誌
- Chemical and Pharmaceutical Bulletin (ISSN:00092363)
- 巻号頁・発行日
- vol.41, no.5, pp.907-912, 1993-05-15 (Released:2008-03-31)
- 参考文献数
- 58
- 被引用文献数
- 6 10
1-β-Alkyl derivatives of 1-desoxypodophyllotoxin were synthesized, and their cytotoxicity and inhibitory effects on DNA topoisomerase II (Topo-II) and tubulin polymerization were examined.The reaction of epipodophyllotoxin derivatives (1a-c) with trimethylallylsilane in the presence of boron trifluoride etherate gave 1-β-allylated compounds (2a-c). The regiochemistry and the β-stereochemistry of the 1-allyl group were confirmed by comparison of the 13C-NMR spectra and NOE's (%) of 2c, podophyllotoxin (POD) and epipodophyllotoxin (1b). 1-β-Alkyl-1-desoxypodophyllotoxin derivatives (3-8) were prepared from 2b.None of the tested compounds (3-8) showed any inhibitory effect on Topo-II. 1-β-Propyl compound (3) and its 4'-demethyl compound (4) inhibited tubulin polymerization and the cytotoxicities of these compounds were equal to that of VP-16. 1-β-(2, 3-Dihydroxypropyl) compounds (5 and 8) and 1-β-(2, 3-diacetoxypropyl) compounds (6 and 7)showed no inhibitory effect on tubulin polymerization. Although 5 did not inhibit either Topo-II activity or tubulin polymerization, it showed a high cytotoxicity against sarcoma 180.
- 著者
- 寺田 忠史 山田 雄次 野村 誠 藤本 勝彦 野村 誠 山下 純一 / 小武内 尚 武田 節夫 南 慶典 吉田 健一郎 山口 秀夫
- 出版者
- 公益社団法人日本薬学会
- 雑誌
- CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN (ISSN:00092363)
- 巻号頁・発行日
- vol.41, no.5, pp.907-912, 1993
- 被引用文献数
- 10
1-β-Alkyl derivatives of 1-desoxypodophyllotoxin were synthesized, and their cytotoxicity and inhibitory effects on DNA topoisomerase II (Topo-II) and tubulin polymerization were examined.The reaction of epipodophyllotoxin derivatives (1a-c) with trimethylallylsilane in the presence of boron trifluoride etherate gave 1-β-allylated compounds (2a-c). The regiochemistry and the β-stereochemistry of the 1-allyl group were confirmed by comparison of the <SUP>13</SUP>C-NMR spectra and NOE's (%) of 2c, podophyllotoxin (POD) and epipodophyllotoxin (1b). 1-β-Alkyl-1-desoxypodophyllotoxin derivatives (3-8) were prepared from 2b.None of the tested compounds (3-8) showed any inhibitory effect on Topo-II. 1-β-Propyl compound (3) and its 4'-demethyl compound (4) inhibited tubulin polymerization and the cytotoxicities of these compounds were equal to that of VP-16. 1-β-(2, 3-Dihydroxypropyl) compounds (5 and 8) and 1-β-(2, 3-diacetoxypropyl) compounds (6 and 7)showed no inhibitory effect on tubulin polymerization. Although 5 did not inhibit either Topo-II activity or tubulin polymerization, it showed a high cytotoxicity against sarcoma 180.
- 著者
- 寺田 忠史 藤本 勝彦 野村 誠 山下 純一 小武内 尚 武田 節夫 / 山田 雄次 山口 秀夫 山口 秀夫
- 出版者
- 公益社団法人日本薬学会
- 雑誌
- CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN (ISSN:00092363)
- 巻号頁・発行日
- vol.40, no.10, pp.2720-2727, 1992
- 被引用文献数
- 26
Various podophyllotoxin derivatives from desoxypodophyllotoxin (DPT) were synthesized to examine the structural relationships between the biological significance (cytotoxic effect, effects on DNA topoisomerase II and tubulin polymerization) in vitro and antitumor activity in vivo (L 1210).An intact 6, 7-methylenedioxy group of DPT is necessary to inhibit tubulin polymerization and topoisomerase II. 4'-Phenolic hydroxyl group of DPT is essential to inhibit DNA topoisomerase II and the inhibitory effect on DNA topoisomerase II contributes to a high cytotoxicity.The introduction of an aminoalkoxy group at 1-position of DPT enhances the inhibitory activity against DNA topoisomerase II and cytotoxic effect, causing the inhibitory activity against tubulin polymerization to disappear. The results of antitumor test in mice bearing L 1210 on podophyllotoxin derivatives suggest the following : 1) the strong cytotoxic effect itself is not a good indication of antitumor activity in vivo as long as it is associated with inhibition of tubulin polymerization. DNA topoisomerase II inhibitory effect contributes to an antitumor activity in vivo; 2) detailed measurements of cytotoxicity and inhibition on DNA topoisomerase II and tubulin polymerization in vitro are necessary to evaluate podophyllotoxin derivatives.
- 著者
- どど 孝介 高橋 正人 山田 雄次 杉本 芳一 橋本 祐一 白井 隆一
- 出版者
- 天然有機化合物討論会実行委員会
- 雑誌
- 天然有機化合物討論会講演要旨集 42 (ISSN:24331856)
- 巻号頁・発行日
- pp.667-672, 2000-10-01 (Released:2017-08-18)
Dysidiolide (1), a novel sesterterpene from the Caribbean marine sponge Dysidea etheria de Laubenfels, inhibits the protein phophatase cdc25A (IC_<50>=9.4μM) that promotes the Gl/S transition of the cell cycle by dephosphorylation of the cyclin/CDK complex. Cdc25A is known to be oncogenic and overexpressed in a number of tumor cell lines. Therefore, cdc25A inhibitor dysidiolide is regarded as a novel candidate agent for the treatment of cancer and other proliferative diseases. Although some groups accomplished total synthesis of dysidiolide, a synthetic approach to its struture-activity relationship has not been reported yet. We developed an efficient synthetic route to dysidiolide and its analogs in order to investigate the structure-activity relationship. The retrosynthetic analysis is shown in scheme 1. The octalin framework was constructed by intermolecular Diels-Alder reaction of the chiral triene (5) with crotonaldehyde (scheme 3). Subsequently, the quaternary center at C6 was created by methylation of the exocyclic enolate (scheme 4). Finally, the γ-hydroxybutenolide residue was introduced by addition of 3-furyllithium to the aldehyde (2) and successive photochemical oxidation of the furan ring. A series of dysidiolide analogs were synthesized according to the same procedures. To investigate the structure-activity relationship of dysidiolide, dysidiolide and its analogs were examined for cdc25A/B inhibitory activity and antiproliferative activity (table1). Searching for simple and strong cdc25A inhibitors, we designed and synthesized novel cdc25A inhibitors using Windaus-Grundmann ketone derived from Vitamin D3 (figure 1, table 2). Finally, to comfirm the effect of cdc25A inhibitors on cell cycle progression, cell cycle analysis was performed (figure 2).
1 0 0 0 効果的な癌免疫化学療法のための化学療法効果の免疫学的解析
- 著者
- 寺田 忠史 藤本 勝彦 野村 誠 山下 純一 小武内 尚 武田 節夫 / 山田 雄次 山口 秀夫 Hideo YAMAGUCHI
- 出版者
- The Pharmaceutical Society of Japan
- 雑誌
- Chemical and Pharmaceutical Bulletin (ISSN:00092363)
- 巻号頁・発行日
- vol.40, no.10, pp.2720-2727, 1992-10-25 (Released:2008-03-31)
- 参考文献数
- 34
- 被引用文献数
- 21 26
Various podophyllotoxin derivatives from desoxypodophyllotoxin (DPT) were synthesized to examine the structural relationships between the biological significance (cytotoxic effect, effects on DNA topoisomerase II and tubulin polymerization) in vitro and antitumor activity in vivo (L 1210).An intact 6, 7-methylenedioxy group of DPT is necessary to inhibit tubulin polymerization and topoisomerase II. 4'-Phenolic hydroxyl group of DPT is essential to inhibit DNA topoisomerase II and the inhibitory effect on DNA topoisomerase II contributes to a high cytotoxicity.The introduction of an aminoalkoxy group at 1-position of DPT enhances the inhibitory activity against DNA topoisomerase II and cytotoxic effect, causing the inhibitory activity against tubulin polymerization to disappear. The results of antitumor test in mice bearing L 1210 on podophyllotoxin derivatives suggest the following : 1) the strong cytotoxic effect itself is not a good indication of antitumor activity in vivo as long as it is associated with inhibition of tubulin polymerization. DNA topoisomerase II inhibitory effect contributes to an antitumor activity in vivo; 2) detailed measurements of cytotoxicity and inhibition on DNA topoisomerase II and tubulin polymerization in vitro are necessary to evaluate podophyllotoxin derivatives.
1 0 0 0 OA Cefodizimeの実験的感染防御能低下マウスにおける治療効果について
- 著者
- 三宅 美行 朝長 正志 東岡 俊之 山田 雄次 石田 直文 兵頭 昭夫 井上 松久 三橋 進
- 出版者
- 公益社団法人 日本化学療法学会
- 雑誌
- CHEMOTHERAPY (ISSN:00093165)
- 巻号頁・発行日
- vol.36, no.Supplement5, pp.128-139, 1988-10-10 (Released:2011-08-04)
- 参考文献数
- 14
新しいセファロスポリン系抗生物質であるCefodizime (THR-221) のin vivo抗菌力を調べたところ, 正常および実験的感染防御能低下マウスでの感染に対し優れた治療効果を示した。更にTHR-221のin vivoでの優れた効果を解明するために, 生体防御因子との関連について検討を行い, 以下の知見が得られた。1. THR-221は感染防御能低下マウス (X線, Adriamycin処理) においても優れた治療効果を示し, ED50値は正常マウスに近く, Cefotaxime (CTX), Cefoperazone (CPZ) よりもはるかに優れていた。2. K. pnemoniu感染治療時におけるマウス腹腔内浸出細胞 (PEC) のacid phosphatase活性は, THR-221 500mg/kg治療群において上昇し, CTX, コントロール群のそれよりも高かった。3. THR-221 1/4MIC存在下においてPECのK. pneumoniaeに対する殺菌作用は増強した。その殺菌作用はTHR-221単独に比べ40.7倍強く, CTXの7.1倍よりも優れていた。4. THR-221前処理菌はPECのNitro Blue Tetmolium (NBT) 還元能をCTX, 無処理菌のそれよりも有意に上昇させた。5. THR-221前処理菌はマウス腹腔内において食細胞に食菌されやすくなり, 感染後, 菌の再増殖は認められなかった。CTX前処理, 無処理菌は感染後6時間で再増殖し, マウスは全数死亡した。K. pneumoniaeのマウス感染力はCTX前処理, 無処理菌に比較して, THR-221前処理において著しく低下した。PECのライソゾーム酵素の上昇, PECとの殺菌増強作用, NBT還元能の上昇等これらの結果より, THR-221の優れたin viro作用は生体防御因子との協力的な殺菌作用に優れていることが一因と考えられた。
1 0 0 0 重症下肢虚血に対するビフィズス菌をDDSとして用いた血管新生療法
- 著者
- 和田有子 田中夕祈 嶋谷裕子 山田雄次 長谷川藍子 肥田重明 谷口俊一郎 寺崎貴光 瀬戸達一郎 福井大祐 高野環 伊藤研一
- 出版者
- 一般社団法人 日本脈管学会
- 雑誌
- 第55回日本脈管学会総会
- 巻号頁・発行日
- 2014-10-17
ヒトや哺乳類の常在菌であり病原性のない嫌気性菌であるBifidobacterium longum(B.Longum)菌を嫌気的環境への特異的DDSとして用いた血管新生療法の可能性について,ヒトbFGF遺伝子を組み込んだbFGF-B.Longumを作製し検討した。【方法】ヒトbFGF遺伝子およびその発現遺伝子を組み込んだプラスミドベクターをB.Longum菌にトランスフェクトし,bFGF-B.Longumを作製した。これをマウス下肢虚血モデル(bulb/c,14W)に尾静注した。投与後3日目および血流改善後にサクリファイスを行い,健常下肢,虚血下肢それぞれの組織内菌数を建嫌気培養にて確認した。ついでレーザードップラー血流計を用いて経時的に下肢血流を測定した。【結果】bFGF-B.Longumは投与後3日目には健常部位から消失し虚血部位にのみ集積した。血流改善後は患肢からも消失した。またbFGF-B.Longum投与群ではPBS投与群に比べ有意に下肢血流を改善した。【考察】bFGF-B.Longumは全身投与(静注)によっても虚血部位にのみ特異的に集積し,局所での血流改善をきたすこと,また血流改善以降は自然に治療部位より消失することが示された。既存の血管新生療法はそのDDSに虚血部位特異性がないため,一般的に筋注や動注で用いられその侵襲性が問題となる上,副作用発現時や治療後の遺伝子の除去が困難といった問題がある。B.LongumをDDSとして用いた血管新生療法は,デリバリーシステムの疾患部位特異性と虚血感度によって,低侵襲でかつ安全な治療法となりうると考えられた。