著者

平井 景梧 山下 博子 友重 秀介 三島 祐悟 大金 賢司 佐藤 伸一 橋本 祐一 石川 稔

雑誌

日本薬学会第142年会(名古屋)

巻号頁・発行日

2022-02-01

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アルツハイマー病やハンチントン病などの神経変性疾患は、従来の創薬手法では対応できない凝集性タンパク質が原因であり、根治療法の開発には新たな創薬アプローチが求められる。我々はこれまで、タンパク質分解誘導薬Proteolysis Targeting Chimera(PROTAC)が凝集性タンパク質の分解を誘導でき、神経変性疾患の創薬アプローチになりうることを示してきた。しかし、PROTACは連結化合物であるため分子量や極性が高く、神経変性疾患の病巣である脳へと到達しづらいと予想される。これを解決するうえで、別のタンパク質分解誘導薬である疎水性タグ(HyT)に着目した。HyTはPROTACのE3リガンドを分子量の小さい疎水性構造に置き換えた構造を持ち、標的タンパク質の表面に疎水性構造を提示する。これがタンパク質の変性状態を模倣し、タンパク質品質管理機構による認識とユビキチン―プロテアソーム系を介した分解へと導く。これを踏まえ、我々の凝集性タンパク質に対するPROTAC 1をHyTへと変換すれば分子量と極性を低下させ、中枢移行性を向上できると考えた。PROTAC 1を基に設計・合成したHyTはいずれも、ハンチントン病の原因となる凝集性タンパク質変異huntingtinの存在量を減少させた。また、脳移行性の予測に用いられる固定化人工膜カラムにより各化合物の脳移行性を推定したところ、いずれのHyTも1よりも脳移行性が良いと示唆された。この結果を参考に、一部のHyTについてマウスを用いた脳移行性試験を行ったところ、HyT 2が脳移行性を示すことを見出した。本発表ではその他の結果も併せて報告し、PROTACからHyTへの変換による活性や薬物動態への影響についても議論する。

著者

橋本 祐一

出版者

東京大学

雑誌

基盤研究(B)

巻号頁・発行日

2017-04-01

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本課題では、疾病増悪因子たる機能性タンパク質を標的とし、その (1)活性の直接制御、ならびに (2)分解/消失/安定性/細胞内局在の制御、を行うリガンド群を創製した。代表的な成果は、各種核内受容体やいくつかのエピジェネティック因子に対する新規リガンド(作動薬/拮抗薬/ダウンレギュレーター)の創製、ハンチントン病の原因となる変異ハンチンチンをはじめとするβシート構造型凝集性タンパク質の包括的分解誘導剤の創製、ニーマン・ピック病C型の原因となる変異NPC1の異常細胞内局在を修正する薬理シャペロンの創製、脂質代謝のホメオステーシス維持に関わる酵素の安定性を制御するリガンドの解析、が挙げられる。

著者

谷内出(野口) 友美 橋本 祐一

出版者

公益社団法人 日本薬学会

雑誌

MEDCHEM NEWS (ISSN:24328618)

巻号頁・発行日

vol.27, no.4, pp.213-218, 2017-11-01 (Released:2019-12-01)

参考文献数

10

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ヒストンのアセチル化修飾は重要なエピジェネティクス調節機構の1つである。ブロモドメインは、ヒストンのアセチル化リシンを認識するreaderであり、転写やクロマチンリモデリングなどのDNA依存的な細胞プロセスを制御する。ブロモドメインを対象としたエピジェネティック研究の多くは、BETファミリータンパク質を標的としており、その阻害剤は抗がん剤として臨床試験段階にある。筆者らは、BET阻害剤のファーマコフォア検証やアカデミアとしてのポリファーマコロジー活性化合物創製研究として、新規BET阻害剤およびBET/HDAC二重阻害剤を創製している。本稿ではBETブロモドメインの医薬標的としての魅力や最新の阻害剤の開発状況などを紹介する。

著者

西村 幸治 橋本 祐一 岩崎 成夫

出版者

The Pharmaceutical Society of Japan

雑誌

Chemical and Pharmaceutical Bulletin (ISSN:00092363)

巻号頁・発行日

vol.42, no.5, pp.1157-1159, 1994-05-15 (Released:2008-03-31)

参考文献数

8

被引用文献数

57 71

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The rate of racemization of N(α)-phthalimidoglutarimide (thalidomide) was determined as its half life to be 566 min at pH 7.4/37°C. This fast racemization of thalidomide resulted in no apparent difference between (S)- and (R)-forms of the compound on enhancing activity of phorbol ester-induced tumor necrosis factor (TNF)-α production by human leukemia HL-60 cells. Optically pure forms of structurally related analog of thalidomide, (S)- and (R)-α -methyl-N(α)-phthalimidoglutarimides (methylthalidomides), which do not racemize under the physiological condition, were prepared. Only (S)-form of methylthalidomide, but not its (R)-form, elicited TNF-α production-enhancing effect, suggesting that the (S)-isomer of thalidomide would be the active form in terms of thalidomidal biological response modifying effects.

著者

どど 孝介 高橋 正人 山田 雄次 杉本 芳一 橋本 祐一 白井 隆一

出版者

天然有機化合物討論会実行委員会

雑誌

天然有機化合物討論会講演要旨集 42 (ISSN:24331856)

巻号頁・発行日

pp.667-672, 2000-10-01 (Released:2017-08-18)

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Dysidiolide (1), a novel sesterterpene from the Caribbean marine sponge Dysidea etheria de Laubenfels, inhibits the protein phophatase cdc25A (IC_<50>=9.4μM) that promotes the Gl/S transition of the cell cycle by dephosphorylation of the cyclin/CDK complex. Cdc25A is known to be oncogenic and overexpressed in a number of tumor cell lines. Therefore, cdc25A inhibitor dysidiolide is regarded as a novel candidate agent for the treatment of cancer and other proliferative diseases. Although some groups accomplished total synthesis of dysidiolide, a synthetic approach to its struture-activity relationship has not been reported yet. We developed an efficient synthetic route to dysidiolide and its analogs in order to investigate the structure-activity relationship. The retrosynthetic analysis is shown in scheme 1. The octalin framework was constructed by intermolecular Diels-Alder reaction of the chiral triene (5) with crotonaldehyde (scheme 3). Subsequently, the quaternary center at C6 was created by methylation of the exocyclic enolate (scheme 4). Finally, the γ-hydroxybutenolide residue was introduced by addition of 3-furyllithium to the aldehyde (2) and successive photochemical oxidation of the furan ring. A series of dysidiolide analogs were synthesized according to the same procedures. To investigate the structure-activity relationship of dysidiolide, dysidiolide and its analogs were examined for cdc25A/B inhibitory activity and antiproliferative activity (table1). Searching for simple and strong cdc25A inhibitors, we designed and synthesized novel cdc25A inhibitors using Windaus-Grundmann ketone derived from Vitamin D3 (figure 1, table 2). Finally, to comfirm the effect of cdc25A inhibitors on cell cycle progression, cell cycle analysis was performed (figure 2).

著者

橋本 祐一 首藤 紘一

出版者

The Society of Synthetic Organic Chemistry, Japan

雑誌

有機合成化学協会誌 (ISSN:00379980)

巻号頁・発行日

vol.43, no.10, pp.908-920, 1985 (Released:2009-11-13)

参考文献数

49

被引用文献数

2

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Bis-intercalators and hemin-intercalators (Hemin-Glu-P-1's) which recognize and/or cleave DNA were designed and synthesized. 2-Aminodipyrido [1, 2-a : 3', 2' -d] imidazoles (Glu-P's) which are potent muta-carcinogens isolated from a pyrolysate of L-glutamic acid were used as intercalator moieties. Bis-intercalators possess extremely high affinity toward double stranded DNA and stabilize the double helix structure of DNA from heat denaturation effectively. Hemin-Glu-P-1's cleaved DNA at G-C and G-T sequences preferentially. Glu-P-1 moiety which recognizes DNA by intercalation and a functional group which can be an intramolecular fifth ligand of the ferrous ion in the hemin moiety are required for strong DNA-cleaving ability. The mode of DNA-cleaving reaction of Hemin-Glu-P-1's is quite similar to that of bleomycin (BLM). In other words, Hemin-Glu-P-1's are functional analogs of BLM. The mechanism of DNA cleavage by Hemin-Glu-P-1's and by BLM is not single. One of the mechanisms involves two bases elimination from the DNA.

著者

橋本 祐一 石川 稔 青山 洋史 杉田 和幸 小林 久芳 谷内出 友美 松本 洋太郎 三澤 隆史

出版者

東京大学

雑誌

基盤研究(A)

巻号頁・発行日

2010-04-01

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タンパク質の機能や存在状態(細胞内での局在・分布や安定性・寿命)はその3次構造に依存している。したがって、特定のタンパク質の3次構造の制御は、その機能や存在状態の制御に直結する。また、特定のタンパク質の3次構造の異常に基づく多くの難治性疾患が存在する。本研究では、(1)タンパク質の3次構造を制御することによって作用を発揮する各種核内受容体リガンドの創製、(2)タンパク質の異常な3次構造に基づく細胞内局在異常を修正する化合物群の創製、ならびに(3)特定のタンパク質の生細胞内での分解を誘導する化合物群の創製、に成功するとともに、(4)関わる分子設計として共通骨格を利用する手法を提案した。

著者

芳賀 達也 市山 進 橋本 祐一

出版者

学習院大学

雑誌

特定領域研究

巻号頁・発行日

2003

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ムスカリン性アセチルコリン受容体M2サブタイプ変異体の結晶化・高次構造の解明を主目的とした。約8Aの回折点を示す結晶が再現的に得られる条件を見いだしたが、原子構造の解明には至らなかった。副次的課題として、ムスカリン受容体の細胞内第3ループがフレキシブルな構造を取ること、ムスカリンM4受容体の細胞内移行には2つ以上の機構が併存すること、ムスカリン受容体のリサイクリングに関わるモチーフの同定、などの結果を得た。

著者

小磯 邦子 中島 修 松村 大輔 藤本 康之 橋本 祐一

出版者

公益社団法人日本薬学会

雑誌

藥學雜誌 = Journal of the Pharmaceutical Society of Japan (ISSN:00316903)

巻号頁・発行日

vol.120, no.1, pp.104-112, 2000-01-01

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Human myeloid leukemia K562 cells can be induced to differentiate to mature cells bidirectionary, i.e., hemin induces erythroid differentiation, while 12-O-tetradecanoylphorbol 13-acetate (TPA) induces differentiation to monocytes. The differentiation-inducing activity of various hemin-related compounds suggested certain structural requirements for the activity : 1) the iron moiety of hemin is not essential, and 2) the propionic acid side chains of hemin play an important role in the differntiation and induction. In addition, we have examined the influence of some bioresponsemodifying factors on hemin/protoporphyrin IX-induced differentiation of K562 cell line. Retinoids and tubulindisruptors, themselves did not induce differentiation, enhanced hemin/protoporphyrin IX-induced differentiation of K562 cells. We also examined the possible involvement of peripheral-type benzodiazepine receptor (PBR) in hemin/protoporphyrin IX-induced differentiation on K562 cell lines. The PBR specific ligands modified hemin-induced differentiation. These results suggest a requirement for retinoids (or retinoids-like cofactors) for hemin/protoporphyrin IX-induced differentiation of K562 cells and the involvement of PBR in erythroid differentiation of K562 cell line. Further we showed that TPA suppresses hemin-induduced erythroid differentiation of K562 cells, while retinoids augment it. TPA is a potent inducer of heme oxygenase (HO), which catabolizes heme to biliverdin. An HO inhibitor, tin protoporphyrin (SnPP), suppresses TPA-induced K562 cell differentiation to monocytes. It was also found that cotreatment of K562 cells with SnPP and TPA induces erythroid differentiation of K562 cells, though SnPP alone or TPA alone does not induce erythroid differentiation, suggesting a role of HO in the directional switch of differentiation.

著者

橋本 祐一 首藤 紘一 岡本 敏彦

出版者

公益社団法人日本薬学会

雑誌

ファルマシア (ISSN:00148601)

巻号頁・発行日

vol.17, no.4, pp.326-330, 1981-04-01