3 0 0 0 HIF-1αの発現抑制による腎間質線維化の治療戦略
われわれは、間質線維化の進展に尿細管上皮細胞のfibroblast specific protein 1(FSP1)陽性線維芽細胞への形質変異(EMT)が重要な役割を果たすことを明らかにしている。また一方では、慢性虚血による尿細管上皮細胞の低酸素暴露が間質線維化の進展に関与すると考えられている。本研究で、われわれは低酸素応答で中心的な役割を果たすことが知られているhypoxia inducible factor-1α(HIF-1α)がEMTの協力な誘導因子であることを、初代近位尿細管上皮細胞を用いた実験系で明らかにし、HIF-1α阻害薬であるYC-1に初代近位尿細管上皮細胞におけるEMTの抑制効果があることを示した。また、Cre-loxPシステムを用いてHIF-1α遺伝子を尿細管上皮細胞特異的にターゲッティングした遺伝子改変マウスにおいては、一側尿管閉塞(UUO)マウスで誘導される間質線維化の進展が抑制されることを明らかにした。さらに、尿管に、連日30μ/g・mouseのYC-1を腹腔内投与することで、尿管閉塞後8日目のUUOマウスにおけるFSP1陽性細胞数は有意に現象し、タイプ1コラーゲン染色で評価した間質線維化面積も有意に減少することを示した。以上の結果より、慢性低酸素刺激で誘導された尿細管上皮細胞におけるHIF-1αの発現が、EMTによる間質線維化の進展に関与すること、およびHIF-1α阻害薬が間質線維化の新しい治療薬となる可能性が示された。
3 0 0 0 OA 組織線維化の進展機序
- 著者
- 木村 久仁子 岩野 正之
- 出版者
- 日本臨床免疫学会
- 雑誌
- 日本臨床免疫学会会誌 (ISSN:09114300)
- 巻号頁・発行日
- vol.32, no.3, pp.160-167, 2009 (Released:2009-06-30)
- 参考文献数
- 55
- 被引用文献数
- 4 8
組織線維化は臓器不全に共通の病態である.したがって,線維化の機序を解明することは,臓器不全の進展予防や治療法の開発に重要である.線維芽細胞は線維化において中心的役割を果たす細胞であるが,その起源としてepithelial-mesenchymal transition (EMT),末梢血前駆細胞・骨髄細胞由来,endothelial-mesenchymal transison (EndMT)などが報告されている.細胞を取り巻く微小環境において,低酸素は線維化を誘導する重要な因子である.われわれは,低酸素刺激がhypoxia-inducible factor-1α(HIF-1α)を介して尿細管上皮細胞にEMTを誘導することを報告した.さらに,尿細管上皮細胞で特異的にHIF-1αを欠損あるいは安定発現させた遺伝子改変マウスを用いて,HIF-1αが腎間質線維化を促進させることを証明した.現在,シグナル伝達系を含む多くの線維化関連分子が同定され,これらをターゲットとした治療法の開発が進められている.EMT抑制因子,TGF-βシグナル修飾薬,およびHIF-1α活性阻害薬は線維化の新たな治療薬として期待される.
1 0 0 0 OA 乳糜排液を呈したCAPD患者の3例
- 著者
- 藤井 謙裕 堀井 康弘 岸本 和美 岩野 正之 土肥 和紘
- 出版者
- The Japanese Society for Dialysis Therapy
- 雑誌
- 日本透析医学会雑誌 (ISSN:13403451)
- 巻号頁・発行日
- vol.28, no.8, pp.1179-1184, 1995-08-28 (Released:2010-03-16)
- 参考文献数
- 12
CAPD (continuous ambulatory peritoneal dialysis) 排液の白濁は, 腹膜炎の重要な兆候であるが, 乳糜の混入による白濁排液と鑑別を要する場合が少なくない. 今回著者らは, 排液の白濁が脂肪成分の分析から乳糜の混入によるものと診断されたCAPDの3例を経験した. 乳糜排液の原因は, 症例1ではIPD (intermittent peritoneal dialysis) カテーテルによる腹腔内リンパ管の損傷, 症例2ではmanidipine hydrochlorideの内服, 症例3では高脂肪食摂取であった. つまり, 乳糜排液は, リンパ管の機械的損傷, 薬物によるリンパ管の透過性亢進, 高脂肪食後でのリンパ管流量とリンパ管圧の増加によるリンパ管からのリンパ液漏出が原因と考えられる. さらに, 乳糜排液は, 腹膜炎による白濁排液との鑑別が重要であり, 細菌培養や炎症反応の成績のない場合でも, 1) 発熱, 腹痛などの腹膜刺激症状がない, 2) 白濁排液中の細胞数が100/μl未満である, 3) 3,000rpm, 5分間の遠沈後も白濁が消失しないことが鑑別点になる. つまり, CAPD排液が白濁した場合は, 乳糜排液の可能性を考慮して腹膜炎と鑑別し, その原因を追求することが重要である.