著者

新藤 充

出版者

日本毒性学会

雑誌

日本毒性学会学術年会 第44回日本毒性学会学術年会

巻号頁・発行日

pp.S17-5, 2017 (Released:2018-03-29)

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インドネシアでかつて生産されていた発酵食品、テンペボンクレックは時として重篤な食中毒事故を引き起こした。ボンクレキン酸(BKA)はBurkholderia Cocovenenansからその原因毒素として単離、構造決定された小分子である。BKAはミトコンドリアの膜タンパク質であるアデニンヌクレオチド輸送担体(ANT)に強く結合し、その機能を阻害することでATPの放出を抑制することが知られている。近年、BKAがミトコンドリア内膜の透過性遷移を阻害し細胞死を抑制することも報告され、バイオツールとして重要な化合物となっている。しかしバクテリアからの生産量が少なく、純粋なBKAの供給量がきわめて少ないことから、詳細な生物作用に関しては断片的な報告しかなされていない。そこで我々はBKAの効率的かつ実践的な新規合成法を検討し、3つのフラグメントを各々合成し最終段階で結合させる収束型全合成に成功した。この合成BKAを用いて細胞死抑制活性に関する細胞試験の実験系を確立し、さらにこの合成法を基盤として構造活性相関研究を行い、3つのカルボン酸が炭素鎖の適切な位置に配置されていることが生物活性発現に重要であることを明らかにした。しかしこの全合成法は効率的とはいえ30工程強を要することから、大量供給には工程数の削減が必須である。そこで化学構造の単純化を考え、半分以下の工程数で合成でき十分な活性を示す誘導体を合成することに成功した。安価で大量合成可能なANT阻害剤の開発の可能性が拓かれたと考えている。これら合成BKAを分子生物学者へ供与することにより、PPARγの選択的活性化作用やWarburg効果によるがん細胞特異的な細胞障害作用などBKAの生物活性に関する興味深い新知見も得られている。本シンポジウムでは有機合成屋がこういった毒性学に関わっている姿をご紹介したい。

著者

岡﨑 裕之 竹田 修三 竹本 幸未 水之江 来夢 田中 沙和 松本 健司 新藤 充 荒牧 弘範

出版者

日本毒性学会

雑誌

日本毒性学会学術年会 第43回日本毒性学会学術年会

巻号頁・発行日

pp.P-229, 2016 (Released:2016-08-08)

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【目的】糖尿病は「現代の国民病」といわれている。治療薬であるチアゾリジン(TZD)誘導体はPPARγを活性化し、アディポネクチン(AdipoQ)遺伝子の発現を亢進させることで症状を改善する。一方で、浮腫などのoff-target効果が知られている。この原因は不明であるが、TZDの物性に起因する可能性などが示唆されている。したがって、TZDとは「全く異なる化学構造」を有するPPARγの活性化剤が希求されている。ボンクレキン酸(BKA)は、ココナッツ発酵食品から単離された脂肪酸様の構造を有するカビ毒である。これまでに我々は、BKAがPPARγを選択的に活性化すること見出している(JTS., 40:223, 2015)。しかし、細胞膜透過性には課題があった。本研究では、この課題を克服し、PPARγの刺激作用を示す新規BKAアナログ合成し(9種類)、AdipoQ遺伝子および肥大化脂肪細胞に与える影響を検討した。【方法】常法により、脂肪前駆細胞であるラット3T3L1細胞をDEX/IBMX/insulinで脂肪細胞に分化させ、ピオグリタゾン(PIO)およびBKAアナログで処理し、肥大化脂肪細胞に与える効果を比較した。脂肪細胞の染色はOil Red O染色にて行い(JTS, 38:305, 2013)、脂質の定量はAdipoRedTM(Lonza)を用いた。遺伝子の発現はリアルタイムRT-PCRにて解析し、レポータージーンアッセイにてPPREの活性化を評価した。【結果および考察】既存薬のPIOを対照として、3T3L1細胞をBKAアナログで処理し、PPARγの活性化の有無を解析した。アナログの中で、BKA-#2がPIOと同程度の転写活性を示した。次に、肥大化脂肪細胞をPIOおよびアナログで処理した結果、PIOと同様にアナログにより脂肪細胞の顕著な小型化が確認された。また、AdipoQ遺伝子のレベルを解析した結果、発現が亢進していた。チアゾリジン薬の副作用に「浮腫」が挙げられる。HEK293(不死化ヒト胎児腎細胞)細胞を用いた検討で、PIOは浮腫に関与するSLC4A4のレベルには影響を与えなかったが、BKA-#2はその顕著な低下作用を示した。本研究でBKA-#2の有望性が示された。

著者

藤井 義晴 木村 園子ドロテア 及川 洋征 岡崎 伸 新藤 充 吉田 昌裕 荒谷 博 和佐野 直也 マニナン ジョン・ソロモン サポン アピア・クワメ アドクウエイ アモアテイ・クリスティアナ アジジ マジード マルダニ ホサイン ミシナ マリア カザンツエバ エレナ オニプチェンコ ウラジミル パリサ タヘリ ホセイン アロウイ オシバンド アスマ 宝 龍 白 梅栄 阿 都沁夫 康 高娃 李 振豪 阿仁也 曾 任森 曾 英子 ルオ シンミン ウンダム ロレンス・モナ ミイ アフィ・アティアス イスミル ライハン ベイカー バキ 田村 尚幸 唐内 里緒 小林 賢太朗

出版者

東京農工大学

雑誌

基盤研究(B)

巻号頁・発行日

2014-04-01

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ガーナ、ケニヤ、スーダン、カメルーン、カンボジア、マレーシア、ベトナム、トルコ、イラン、ロシア、中国の雲南省、内モンゴル自治区などに出張したり現地研究者と連絡研究を行い、アレロパシー活性の強い植物を検索した。選抜した植物を重力屈性阻害活性、蔓の巻き付き防止活性を検定する系で検定した。アメリカネナシカズラを用いるつるの巻き付きを防止する検定法を開発した。これらの系によりクズ、シラゲクサフジ、アメリカネナシカズラ等のつる植物のつるの巻き付きを阻害する物質を数種見出した。これらの物質が実際にクズのつるの巻き付きを阻害する検定試験を実施し、現地においても蔓の巻き付きを阻害する活性のある成分を得た。

著者

宍戸 宏造 鳥澤 保廣 久山 哲廣 新藤 充

出版者

徳島大学

雑誌

基盤研究(B)

巻号頁・発行日

1999

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2年間にわたり、細胞接着分子誘導阻害活性を持つ2種の海洋産天然物、ハリクロリンおよびラソノリドAの合成研究ならびにハリクロリン合成中間体の生物活性評価を行い以下1-3の成果を得た。1、ハリクロリンの合成研究:前年度に確立した三環性コア部分の合成法を基盤に、全合成に向けて研究を展開した。その結果、全合成には至らなかったものの、重要鍵中間体までの大量合成ルートを確立することができ、数種の化合物を3で述べる生物活性試験に供することができた。また、光学活性体の合成をめざして検討を行い、鍵となるアザスピロ環部のエナンチオ選択的合成を達成した。この方法も短工程で収率も高く効率的なものである。今後、光学活性体としての全合成に大きく寄与できる結果である。2、ラソノリドAの合成研究:全合成において鍵となる2種のヒドロピラン環部のうち、C1-C16セグメントの高立体選択的合成法を確立することができた。また、C18-C25セグメントの合成も行ったが、予期に反し、C21位でのエピ化が起こり、目的物のジアステレオマーが得られた。今後、この点の解決と全合成の完結に向けて検討を加えたい。3、ハリクロリン合成中間体の細胞接着・浸潤を制御する新規医薬品リード化合物の探索:ハリクロリンを範とし、動脈硬化や難治性炎症疾患治療に有効な薬物の開発につながるリード化合物の創製を目的に、今回合成した中間体を用いて、その生物活性評価を行った。正常およびガン由来細胞株を用いてスクリーニングを行った結果、一つの化合物にアポトーシス様の現象が観測された。このものは、最もハリクロリンに類似した骨格構造と官能基を有しており、天然物そのものもアポトーシスを誘導する可能性が期待され、全合成の意義がますます大きくなった。今後、本来のVCAM-1誘導阻害活性のみならず、アポトーシスの誘導に関する生物活性についても詳細な検討を加え、分子機構の解明と新規リード化合物の創製をめざしたい。