2 0 0 0 メカニカルストレスによる脂肪細胞の代謝内分泌機能制御の分子機構
培養細胞レベルでは、周期的ストレッチ刺激により脂肪細胞の分化が抑制されるとともに、成熟脂肪細胞では幾つかのサイトカインの発現が一過的に誘導される。更に個体レベルの実験として、マウス腹部への局所バイブレーションの効果を調べた。高脂肪食を負荷したddY系雄性マウスを、無麻酔での30分間の物理的拘束に馴化したのち、片側の精巣周囲脂肪の真上の腹部に、皮膚の上から100Hz、30分間の振動刺激を1日2回与えた(n=16)。経過期間の体重と摂餌量の推移、16日後に摘出した各種脂肪組織重量/体重比、血中グルコース濃度には差が見られなかったが、バイブレーション負荷群では血漿中トリグリセリド(TG)濃度は僅かに低下する傾向があり、血漿中遊離脂肪酸(NEFA)濃度は有意に低値を示した。更に、振動刺激直下の精巣周囲脂肪組織では、刺激と反対側の脂肪組織に比べてTG/タンパク質比、ならびにPPAR-γ_2やSREBP-IcのmRNAレベルが有意に低下していた。同組織ではレプチンの発現も低下し、これに伴い血漿中レプチン濃度も低下傾向を示した。これらのことから、中・長期にわたる局所バイブレーション刺激を受けることにより、幾つかの遺伝子発現が抑制され、脂質代謝や一部のアディポサイトカインの発現分泌低下にまでつながる脂肪細胞の機能変化が生じることが示唆された。この際、刺激側の脂肪組織では、IL-6やIL-1βのmRNAレベルが増大する傾向にあり、軽度の前炎症性変化が生じていると考えられた。本研究から、局所バイブレーション刺激は体重減少につながる脂肪組織の減少効果はもたらさないが、刺激部位直下の脂肪組織の中・長期的な遺伝子発現および代謝内分泌機能の変化を介して、肥満に付随する高レプチン血症などが改善される可能性が示唆された。前炎症性反応の意義や功罪については今後の課題として更に検討を進める。
2 0 0 0 OA 機械的伸展刺激による脂肪細胞分化の抑制機構
- 著者
- 田辺 由幸 中山 貢一
- 出版者
- 公益社団法人 日本薬理学会
- 雑誌
- 日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)
- 巻号頁・発行日
- vol.124, no.5, pp.337-344, 2004 (Released:2004-10-22)
- 参考文献数
- 27
- 被引用文献数
- 8 10
肥満は様々な循環器病や糖尿病などの生活習慣病の危険因子であり,その予防と解消は極めて重要である.肥満の解消には,エネルギー需給バランスの改善が第一であるが,一方で,痩身効果を期待した脂肪組織へ局所的マッサージなどは日常的に経験することである.このような脂肪組織の局所的な運動,例えば圧迫,伸展(ストレッチ),揺動などは,組織を構成する脂肪細胞への機械的な力学刺激になり得よう.『脂肪細胞に対して,力学刺激がどのような効果を示すのか?』意外なことに,この疑問について科学的に検証された例はこれまでにほとんど見あたらない.肥満は成熟・肥大化した脂肪細胞が増え過ぎることによる脂肪組織の過形成が原因である.その際には前駆脂肪細胞の増殖・分化と分化後の細胞の脂肪の蓄積による肥大化のいずれもが重要な位置を占めると考えられる.我々は,株化培養前駆脂肪細胞を用いたin vitro脂肪細胞分化系において,ERK/MAP-kinase系が伸展刺激により持続的に活性化されることにより,脂肪細胞の分化に重要な転写制御因子PPARγ2の量が減少し,成熟脂肪細胞への分化が強く抑制されることを明らかにした.この結果は,脂肪細胞に対して力学刺激を与えることの生理的意義として,脂肪組織における脂肪細胞の更新・再生(リニューアル)の抑制を示唆するとともに,既存薬物との併用も含めた力学刺激の生活習慣病への適用の可能性をも期待させるものと考える.
2 0 0 0 OA メカノトランスダクションと細胞反応—メカノ薬理学の発展を期して—
- 著者
- 中山 貢一
- 出版者
- 公益社団法人 日本薬学会
- 雑誌
- YAKUGAKU ZASSHI (ISSN:00316903)
- 巻号頁・発行日
- vol.126, no.8, pp.565-577, 2006-08-01 (Released:2006-08-01)
- 参考文献数
- 54
- 被引用文献数
- 1 1
Mechanoreception and subsequent cellular/molecular mechanisms of signal transduction pathways in response to mechanical stresses, including hemodynamic factors, passive stretching, and exercise, are ubiquitous in living organisms. Of these, the cardiovascular system involving the heart and blood vessels is known to be particularly sensitive to mechanical stimuli, for example, stretching and intraluminal pressurization, which might mimic an acute and/or chronic change in blood pressure and flow, induce a variety of responses including contraction, activation of various kinases and ionic channels, production of vasoactive substances, gene expression, and phenotype changes. We have started to clarify the mechanisms underlying this basic principle in the cardiovascular system as it is now generally considered that obesity and a lack of exercise are serious risk factors for cardiovascular diseases such as hypertension, atherosclerosis, and type 2 diabetes. We further extended our research field of mechanotransduction into adipocytes, skeletal muscle cells, and pancreatic beta cells, all of which are related to the core concerns in cardiovascular disease, including the so-called metabolic syndrome. In the present article, we discuss briefly the prologue to our study of mechanotransduction and several topics in the recent progress in this interesting area. We also emphasize that it is important to recognize biomechanical factors and control them not only for improvement in our knowledge of health and disease but also for the development of new drugs.
1 0 0 0 OA ATP感受性K+チャネルを介さないグルコース応答性インスリン分泌機構
- 著者
- 石川 智久 中山 貢一
- 出版者
- 公益社団法人 日本薬理学会
- 雑誌
- 日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)
- 巻号頁・発行日
- vol.128, no.4, pp.208-213, 2006 (Released:2006-10-13)
- 参考文献数
- 16
グルコースによるインスリン分泌機構として,グルコース代謝によるATP/ADP比の上昇によりATP感受性K+チャネル(KATPチャネル)が閉口して膜が脱分極し,電位依存性Ca2+チャネルが活性化されてインスリン開口放出が惹起されるというKATPチャネル依存性の機序が知られている.しかし,インスリン分泌がこのKATPチャネル依存性の機序によってのみ生じるわけではない.特に,グルコース誘発インスリン分泌の第2相には,KATPチャネル非依存性の機序の関与が示されている.この機序として,マロニルCoA/長鎖アシルCoA仮説,グルタミン酸仮説,ATP仮説などが提唱されているものの,これらの仮説とは矛盾する報告も為されており,未だその全容解明には至っていない.著者らは最近,こうした因子とは少し性質を異にした新たな機序を提唱した.すなわち,グルコース刺激によりβ細胞の構成型NO合成酵素が活性化されてNOが産生され,そしてNOが低濃度ではcGMP産生を介してインスリン分泌を促進し,それ以上の濃度になるとcGMP非依存性の機序によりインスリン分泌を抑制することを示した.また,高濃度グルコースによりβ細胞が膨張することに着目し,低浸透圧刺激を利用して細胞膨張応答機構を解析した.そして,β細胞の膨張が伸展活性化カチオンチャネルを活性化して膜を脱分極させ,インスリン分泌を惹起することを示した.以上の結果から,NOがグルコース誘発インスリン分泌においてその濃度によって促進的あるいは抑制的に働く調節因子として機能すること,また,高濃度グルコースによるインスリン分泌に細胞膨張による伸展活性化カチオンチャネルの活性化を介した機序が寄与する可能性を示した.こうしたKATPチャネル非依存性の機序は,糖尿病治療薬の新たなターゲットとなる可能性を秘めており,研究のさらなる展開が期待される.