著者

山下 純一 松本 宏 小林 和弘 野口 和春 安本 三治 上田 亨

出版者

公益社団法人日本薬学会

雑誌

Chemical & pharmaceutical bulletin (ISSN:00092363)

巻号頁・発行日

vol.37, no.9, pp.2287-2292, 1989-09-25

---

A practical synthesis of 3'-O-benzyl-2'-deoxy-5-trifluoromethyluridine (1), a candidate antitumor agent for clinical testing, was developed from 2'-deoxy-5-iodouridine (3). Benzylation of 2'-deoxy-5-iodo-5'-O-trityluridine (14) with benzyl bromide and sodium hydride in tetrahydrofuran gave the 3'-O-derivative (16). Benzoylation of 16 afforded the N^3-benzoyl derivative (17). Coupling of 17 with trifluoromethylcopper, prepared from bromotrifluoromethane and copper powder in the presence of 4-dimethylaminopyridine, gave the 5-trifluoromethyl derivative (19) minimally contaminated with the 5-pentafluoroethyl compound. Deprotection of 19 furnished 1.

著者

安本 三治 山下 純一 橋本 貞夫

出版者

公益社団法人日本薬学会

雑誌

藥學雜誌 (ISSN:00316903)

巻号頁・発行日

vol.98, no.11, pp.1551-1553, 1978-11-25

---

Synthesis of 3-(tetrahydro-2-furanyl)-5-fluorouracil (3-Thf-FU) (III), which has been found to be a metabolic intermediate of 1,3-bis (tetrahydro-2-furanyl)-5-fluorouracil (Thf_2-FU) and an effective antitumor agent, is reported. 1-Alkane- or 1-arene-sulfonyl-5-fluorouracil (I) was trimethylsilylated by treatment with N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide and treated with 2-acetoxytetrahydrofuran in the presence of stannic chloride to give 1-alkane- or 1-arene-sulfonyl-3-(tetrahydro-2-furanyl)-5-fluorouracil (II). III was obtained by deblocking of II with methanolic ammonia.

著者

上田 修一 武田 節夫 山脇 一郎 山下 純一 安本 三治 橋本 貞夫

出版者

公益社団法人日本薬学会

雑誌

CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN (ISSN:00092363)

巻号頁・発行日

vol.30, no.1, pp.125-131, 1982

被引用文献数

8

---

A hydroxylated metabolite of 1-(tetrahydro-2-furanyl)-5-fluorouracil (FT), 1-(trans-3-hydroxytetrahydro-2-furanyl)-5-fluorouracil (trans-3'-OH-FT, VIII) and its isomer, 1-(cis-3-hydroxytetrahydro-2-furanyl)-5-fluorouracil (cis-3'-OH-FT, VI), were synthesized and isolated at high purity. As compounds related to FT metabolites, 2, 3'-anhydro-1-(cis-3-hydroxytetrahydro-2-furanyl)-5-fluorouracil (2, 3'-anhydro-FT, V), 1-(2, 5-dihydro-2-furanyl)-5-fluorouracil (3', 4'-dehydro-FT, XII) and 1-(5-acetoxytetrahydro-2-furanyl)-5-fluorouracil (5'-AcO-FT, XI) were also synthesized. The antitumor activities of these compounds against sarcoma 180 and L 1210 were examined. The activities of cis-3'-OH-FT (VI) and 2, 3'-anhydro-FT (V) were found to be lower than that of FT. The activity of 5'-AcO-FT (XI) was the same as that of FT. 3', 4'-Dehydro-FT (XII) showed much greater activity than FT.

著者

山下 純一 山脇 一郎 上田 修一 安本 三治 采見 憲男 橋本 貞夫

出版者

公益社団法人日本薬学会

雑誌

Chemical & pharmaceutical bulletin (ISSN:00092363)

巻号頁・発行日

vol.30, no.12, pp.4258-4267, 1982-12-25

---

Six types of 5-fluorouracil (5-FU) derivatives were synthesized ; namely, 2,4-di-O-substituted, 2-O-substituted, 4-O-substituted, 1,3-disubstituted, 1-substituted and 3-substituted compounds. After oral administration of these compounds to rats, the blood levels of 5-FU were determined. Among O-substituted derivatives, a 4-O-substituted derivative was most easily activated to 5-FU and 2-O-substituted derivatives were next most easily activated. Among N-substituted derivatives, acyl and sulfonyl derivatives showed the highest 5-FU releasing abilities and 1-alkoxymethyl substituted derivatives showed low ability. N-Alkyl substituted derivatives were not activated to 5-FU. Several compounds which gave higher blood levels of 5-FU than that obtained with 1-(tetrahydro-2-furyl)-5-fluorouracil (Thf-FU), as well as same related compounds, were selected and their antitumor activities were examined. The 2-O-substituted derivatives, 2-butoxy-5-fluoro-4 (1H)-pyrimidone (11) and 2-benzyloxy-5-fluoro-4 (1H)-pyrimidone (19), were as effective as Thf-FU. The activities of 2,4-di-O-substituted derivatives, 2,4-dibutoxy-5-fluoropyrimidine (1) and 2,4-dibenzyloxy-5-fluoropyrimidine (6), against Ehrlich carcinoma and against sarcoma 180,respectively, were the same as those of Thf-FU. The 1-substituted derivatives, 1-ethoxymethyl-5-fluorouracil (49) and 1-(1-ethoxy-1-phenylmethyl)-5-fluorouracil (50), were found to be as effective as Thf-FU.

著者

山下 純一 安本 三治 橋本 貞夫

出版者

公益社団法人日本薬学会

雑誌

Chemical & pharmaceutical bulletin (ISSN:00092363)

巻号頁・発行日

vol.31, no.11, pp.3872-3877, 1983-11-25

---

The mechanism of the condensation of 5-fluorouracil and 2-acetoxytetrahydrofuran (3), giving 1-(tetrahydro-2-furyl)-5-fluorouracil, was studied. An equilibrium between 2-acetoxytetrahydrofuran (3) and 2,3-dihydrofuran (4) was observed at 120-170℃ in dimethylformamide. It was found by the use of 1,3-dideuterio-5-fluorouracil that the condensation of 5-fluorouracil with 3 occurred both by direct substitution and by the formation of 4 from 3 followed by addition of the uracil to it. The contribution of the latter path increased with increase of the reaction temperature.

著者

山下 純一 武田 節夫 松本 宏 寺田 忠史 采見 憲男 安本 三治

出版者

公益社団法人日本薬学会

雑誌

Chemical & pharmaceutical bulletin (ISSN:00092363)

巻号頁・発行日

vol.35, no.5, pp.2090-2094, 1987-05-25

---

Various O-acyl and N-acyl derivatives of 2'-deoxy-5-trifluoromethyluridine (F_3Thd) were synthesized; namely 5'-O-acyl, 3',5'-di-O-acyl, N^3-acyl, 3',5'-di-O-acetyl-N^3-acyl, 3',5'-di-O-carbamoyl and 3',5'-di-O-ethoxycarbonyl compounds. 5'-O-Acyl derivatives of 2'-deoxy-5-trifluoromethylcytidine were also synthesized. The antitumor activities of these compounds against sarcoma 180 were examined by oral administration to mice. Among the 5'- and 3',5'-diester compounds with aliphatic acids, the 5'-O-hexanoyl compound showed the highest activity. Full protection of the sugar moiety with aroyl or carbamoyl groups considerably decreased the activities, and those of the 3',5'-di-O-m-fluorobenzoyl and 3',5'-di-O-butylcarbamoyl compounds were the smallest. N^3-Benzoyl compounds were slightly more effective than F_3Thd but none of them showed higher activity than the effective O-acyl compounds. In the case of 5'-O-acylates of 2'-deoxy-5-trifluoroniethylcytidine, the 5'-O-benzoyl compound showed the highest activity.

著者

山下 純一 武田 節夫 松本 宏 采見 憲男 安本 三治

出版者

公益社団法人日本薬学会

雑誌

Chem. Pharm. Bull. (ISSN:00092363)

巻号頁・発行日

vol.35, pp.2373-2381, 1987

被引用文献数

1

---

Various O-alkoxyalkyl derivatives of 2'-deoxy-5-trifluoroniethyluridine(F_3Thd) were synthesized, and the antitumor activities of the compounds against sarcoma 180 were examined by oral administration to mice. Among the formal-type derivatives, 3',5'-di-O-ethoxymethyl (3), 3',5'-di-O-benzyloxyinethyl (12), 5'-O-benzyloxymethyl (13) and 3'-O-benzyloxymethyl (14) compounds showed high activities, which were six-fold higher than that of F_3Thd itself. Since acetal-type derivatives were unstable under acidic conditions, antitumor testing of the compounds was also carried out with co-administration of sodium bicarbonate. 5 '-O-(1-Ethoxypropyl)-F_3Thd (25) and 5'-O-(1-benz:yloxypropyl)-F_3Thd (37) showed the highest activities among the acetal-type derivatives, but the ED_50 values of the compounds were not lower than those of effective formal-type compounds. These O-alkoxyalkyl derivatives of F_3Thd are resistant to degradation by thymidine phosphorylase and are activated by microsornal drug-metabolizing enzymes after absorption.

著者

山下 純一 山脇 一郎 上田 修一 安本 三治 采見 憲男 橋本 貞夫

出版者

The Pharmaceutical Society of Japan

雑誌

Chemical and Pharmaceutical Bulletin (ISSN:00092363)

巻号頁・発行日

vol.30, no.12, pp.4258-4267, 1982-12-25 (Released:2008-03-31)

参考文献数

32

被引用文献数

15 18

---

Six types of 5-fluorouracil (5-FU) derivatives were synthesized ; namely, 2, 4-di-O-substituted, 2-O-substituted, 4-O-substituted, 1, 3-disubstituted, 1-substituted and 3-substituted compounds. After oral administration of these compounds to rats, the blood levels of 5-FU were determined. Among O-substituted derivatives, a 4-O-substituted derivative was most easily activated to 5-FU and 2-O-substituted derivatives were next most easily activated. Among N-substituted derivatives, acyl and sulfonyl derivatives showed the highest 5-FU releasing abilities and 1-alkoxymethyl substituted derivatives showed low ability. N-Alkyl substituted derivatives were not activated to 5-FU. Several compounds which gave higher blood levels of 5-FU than that obtained with 1-(tetrahydro-2-furyl)-5-fluorouracil (Thf-FU), as well as same related compounds, were selected and their antitumor activities were examined. The 2-O-substituted derivatives, 2-butoxy-5-fluoro-4 (1H)-pyrimidone (11) and 2-benzyloxy-5-fluoro-4 (1H)-pyrimidone (19), were as effective as Thf-FU. The activities of 2, 4-di-O-substituted derivatives, 2, 4-dibutoxy-5-fluoropyrimidine (1) and 2, 4-dibenzyloxy-5-fluoropyrimidine (6), against Ehrlich carcinoma and against sarcoma 180, respectively, were the same as those of Thf-FU. The 1-substituted derivatives, 1-ethoxymethyl-5-fluorouracil (49) and 1-(1-ethoxy-1-phenylmethyl)-5-fluorouracil (50), were found to be as effective as Thf-FU.

著者

上田 修一 武田 節夫 山脇 一郎 山下 純一 安本 三治 橋本 貞夫

出版者

The Pharmaceutical Society of Japan

雑誌

Chemical and Pharmaceutical Bulletin (ISSN:00092363)

巻号頁・発行日

vol.30, no.1, pp.125-131, 1982-01-25 (Released:2008-03-31)

参考文献数

20

被引用文献数

5 8

---

A hydroxylated metabolite of 1-(tetrahydro-2-furanyl)-5-fluorouracil (FT), 1-(trans-3-hydroxytetrahydro-2-furanyl)-5-fluorouracil (trans-3'-OH-FT, VIII) and its isomer, 1-(cis-3-hydroxytetrahydro-2-furanyl)-5-fluorouracil (cis-3'-OH-FT, VI), were synthesized and isolated at high purity. As compounds related to FT metabolites, 2, 3'-anhydro-1-(cis-3-hydroxytetrahydro-2-furanyl)-5-fluorouracil (2, 3'-anhydro-FT, V), 1-(2, 5-dihydro-2-furanyl)-5-fluorouracil (3', 4'-dehydro-FT, XII) and 1-(5-acetoxytetrahydro-2-furanyl)-5-fluorouracil (5'-AcO-FT, XI) were also synthesized. The antitumor activities of these compounds against sarcoma 180 and L 1210 were examined. The activities of cis-3'-OH-FT (VI) and 2, 3'-anhydro-FT (V) were found to be lower than that of FT. The activity of 5'-AcO-FT (XI) was the same as that of FT. 3', 4'-Dehydro-FT (XII) showed much greater activity than FT.

著者

安本 三治

出版者

大阪大学

巻号頁・発行日

1979

---

04657

著者

多田 幸雄 山脇 一郎 上田 修一 松本 宏 松浦 直資 安本 三治 江田 昭英 堀 幹夫

出版者

Chem-Bio Informatics Society

雑誌

Chem-Bio Informatics Journal (ISSN:13476297)

巻号頁・発行日

vol.3, no.4, pp.163-174, 2003 (Released:2003-12-31)

参考文献数

10

---

I 型アレルギー疾患治療薬の開発を目的として dimethyl-2-phenoxyethylsulfoniun p-toluenesulfonate 誘導体(1)におけるリード最適化を行った。3-ethoxy, 3-phenoxy, 2,3-diethoxypropoxy 誘導体が、経口投与で誘導ラット同種受身皮膚アナフィラキシー(PCA)の抑制作用を示した。さらに急性毒性とアセチルコリン様作用を考慮し、2-[4-(3-ethoxy- 2-hydroxypropoxy)phenoxy]ethylsulfoniun p-toluenesulfonate (11)を前臨床試験候補化合物として選択した。

著者

多田 幸雄 山脇 一郎 上田 修一 松本 宏 松浦 直資 安本 三治 江田 昭英 堀 幹夫

出版者

Chem-Bio Informatics Society

雑誌

Chem-Bio Informatics Journal (ISSN:13476297)

巻号頁・発行日

vol.12, pp.25-38, 2012 (Released:2012-06-28)

参考文献数

14

被引用文献数

1

---

スルホニウム化合物の分配係数 logK 値は実測されていなかったので、これまでは置換基の πの計算値のみを用いてQSAR解析を報告してきた。本研究においては、固定相としてオクチルシリル化されたシリカゲルプレート(Merck HPTLC RP-8 F253S)、移動相として 50%(V/V) エタノール水溶液を用いて、抗アレルギー剤である Suplatast Tisilate (IPD-1151) の開発におけるスルホニウム化合物の logK 値を測定した。最適化された化合物 52 および 67 (Suplatast Tosilate)の logKTLC値は、それぞれ 0.07 と 0.06 であった。従って、抗アレルギー剤としてのスルホニウム化合物の望ましい logKTLC の値はほぼ 0 であることが判明した。

著者

多田 幸雄 山脇 一郎 上田 修一 松本 宏 松浦 直資 安本 三治 江田 昭英 堀 幹夫

出版者

情報計算化学生物学会(CBI学会)

雑誌

Chem-Bio Informatics Journal (ISSN:13476297)

巻号頁・発行日

vol.1, no.2, pp.84-93, 2001 (Released:2001-09-28)

参考文献数

12

---

スルホニウム化合物の物理化学的性質とその生物活性との相関を明らかにする目的で、スルホニウム化合物に特徴的な性質である H-D 交換およびメチル基転移反応速度を調べた。その結果H-D 交換およびメチル基の転移反応速度と急性毒性(LD50)の間に良好な相関があった。医薬品の開発において毒性をコントロールすることは非常に重要なことである。メチル基の高い反応性は急性毒性の面から望ましくない、従ってこれらスルホニウム化合物において、硫黄原子の置換基として不飽和炭素を持たない化合物が毒性軽減の面から望ましかった。さらに、OH 基もしくは COOH 基は大幅に毒性を軽減した。これらの毒性軽減に関する情報は抗アレルギー薬である Suplatast Tosilate の分子設計に用いられた。

著者

山下 純一 松本 宏 小林 和弘 野口 和春 安本 三治 上田 亨

出版者

The Pharmaceutical Society of Japan

雑誌

Chemical and Pharmaceutical Bulletin (ISSN:00092363)

巻号頁・発行日

vol.37, no.9, pp.2287-2292, 1989-09-25 (Released:2008-03-31)

参考文献数

30

被引用文献数

7 15

---

A practical synthesis of 3'-O-benzyl-2'-deoxy-5-trifluoromethyluridine (1), a candidate antitumor agent for clinical testing, was developed from 2'-deoxy-5-iodouridine (3). Benzylation of 2'-deoxy-5-iodo-5'-O-trityluridine (14) with benzyl bromide and sodium hydride in tetrahydrofuran gave the 3'-O-derivative (16). Benzoylation of 16 afforded the N3-benzoyl derivative (17). Coupling of 17 with trifluoromethylcopper, prepared from bromotrifluoromethane and copper powder in the presence of 4-dimethylaminopyridine, gave the 5-trifluoromethyl derivative (19) minimally contaminated with the 5-pentafluoroethyl compound. Deprotection of 19 furnished 1.

著者

安本 三治 山下 純一 橋本 貞夫

出版者

公益社団法人 日本薬学会

雑誌

YAKUGAKU ZASSHI (ISSN:00316903)

巻号頁・発行日

vol.98, no.11, pp.1551-1553, 1978-11-25 (Released:2008-05-30)

参考文献数

10

被引用文献数

6 5

---

Synthesis of 3-(tetrahydro-2-furanyl)-5-fluorouracil (3-Thf-FU) (III), which has been found to be a metabolic intermediate of 1, 3-bis (tetrahydro-2-furanyl)-5-fluorouracil (Thf2-FU) and an effective antitumor agent, is reported. 1-Alkane- or 1-arene-sulfonyl-5-fluorouracil (I) was trimethylsilylated by treatment with N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide and treated with 2-acetoxytetrahydrofuran in the presence of stannic chloride to give 1-alkane- or 1-arene-sulfonyl-3-(tetrahydro-2-furanyl)-5-fluorouracil (II). III was obtained by deblocking of II with methanolic ammonia.

著者

山下 純一 安本 三治 橋本 貞夫

出版者

The Pharmaceutical Society of Japan

雑誌

Chemical and Pharmaceutical Bulletin (ISSN:00092363)

巻号頁・発行日

vol.31, no.11, pp.3872-3877, 1983-11-25 (Released:2008-03-31)

参考文献数

19

被引用文献数

3 4

---

The mechanism of the condensation of 5-fluorouracil and 2-acetoxytetrahydrofuran (3), giving 1-(tetrahydro-2-furyl)-5-fluorouracil, was studied. An equilibrium between 2-acetoxytetrahydrofuran (3) and 2, 3-dihydrofuran (4) was observed at 120-170°C in dimethylformamide. It was found by the use of 1, 3-dideuterio-5-fluorouracil that the condensation of 5-fluorouracil with 3 occurred both by direct substitution and by the formation of 4 from 3 followed by addition of the uracil to it. The contribution of the latter path increased with increase of the reaction temperature.

著者

多田 幸雄 山脇 一郎 上田 修一 松本 宏 松浦 直資 安本 三治 江田 昭英 堀 幹夫

出版者

Chem-Bio Informatics Society

雑誌

Chem-Bio Informatics Journal (ISSN:13476297)

巻号頁・発行日

vol.2, no.3, pp.86-94, 2002 (Released:2002-10-31)

参考文献数

10

被引用文献数

1 1

---

I 型アレルギー疾患治療薬を開発する目的でトシル酸 2-ヒドロキシエチルジメチルスルホニウム (1) 誘導体の抗アレルギー作用を検討した。それらの中でトシル酸 2-アルコキシと2-フェノキシエチルジメチルスルホニウムの数化合物がIgE 誘導ラット同種受身皮膚アナフィラキシー(PCA)の抑制作用を示した。抗アレルギー作用および急性毒性と化合物の疎水性または電子的性質(HOMOまたは酸素原子上の電荷)との間に相関が見られた。そしてトシル酸2-フェノキシエチルジメチルスルホニウム(5)を、次の開発段階における第二のリード化合物として選定した。

著者

多田 幸雄 山脇 一郎 上田 修一 松本 宏 松浦 直資 安本 三治 江田 昭英 堀 幹夫

出版者

情報計算化学生物学会(CBI学会)

雑誌

CBIジャーナル (ISSN:13476297)

巻号頁・発行日

vol.2, pp.86-94, 2002

被引用文献数

1

---

I 型アレルギー疾患治療薬を開発する目的でトシル酸 2-ヒドロキシエチルジメチルスルホニウム (1) 誘導体の抗アレルギー作用を検討した。それらの中でトシル酸 2-アルコキシと2-フェノキシエチルジメチルスルホニウムの数化合物がIgE 誘導ラット同種受身皮膚アナフィラキシー(PCA)の抑制作用を示した。抗アレルギー作用および急性毒性と化合物の疎水性または電子的性質(HOMOまたは酸素原子上の電荷)との間に相関が見られた。そしてトシル酸2-フェノキシエチルジメチルスルホニウム(5)を、次の開発段階における第二のリード化合物として選定した。

著者

多田 幸雄 山脇 一郎 上田 修一 松本 宏 松浦 直資 安本 三治 江田 昭英 堀 幹夫

出版者

情報計算化学生物学会(CBI学会)

雑誌

CBIジャーナル (ISSN:13476297)

巻号頁・発行日

vol.1, no.2, pp.84-93, 2001

---

スルホニウム化合物の物理化学的性質とその生物活性との相関を明らかにする目的で、スルホニウム化合物に特徴的な性質である H-D 交換およびメチル基転移反応速度を調べた。その結果H-D 交換およびメチル基の転移反応速度と急性毒性(LD<SUB></FONT SIZE=-1>50</FONT></SUB>)の間に良好な相関があった。医薬品の開発において毒性をコントロールすることは非常に重要なことである。メチル基の高い反応性は急性毒性の面から望ましくない、従ってこれらスルホニウム化合物において、硫黄原子の置換基として不飽和炭素を持たない化合物が毒性軽減の面から望ましかった。さらに、OH 基もしくは COOH 基は大幅に毒性を軽減した。これらの毒性軽減に関する情報は抗アレルギー薬である Suplatast Tosilate の分子設計に用いられた。

著者

多田 幸雄 山脇 一郎 上田 修一 松本 宏 松浦 直資 安本 三治 江田 昭英 堀 幹夫

出版者

情報計算化学生物学会(CBI学会)

雑誌

Chem-Bio Informatics Journal (ISSN:13476297)

巻号頁・発行日

vol.1, no.1, pp.51-59, 2001 (Released:2001-03-31)

参考文献数

17

被引用文献数

3 3

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トランスメチレーション反応は免疫システムにおいて重要な役割を担っている。また反応し易いメチル基を有するスルホニウム化合物は生体内においてメチル基の供給源となり得ると考えられる。我々は抗アレルギー薬の開発を開発を目的として、構造活性解析の観点からスルホニウム化合物の物理化学的性質を検討した。そして見出した免疫活性を有するいくつかのスルホニウム化合物の中から、2-hydroxyethyldimethylsulfonium p-toluenesulfonate をリード化合物に選定した。