著者

小松 賢志 坂本 修一 小林 純也 松浦 伸也

出版者

京都大学

雑誌

基盤研究(A)

巻号頁・発行日

2002

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本報告では、放射線感受性、染色体不安定性(ゲノム不安定性)ならびに高発がん性のヒト劣性遺伝病の責任蛋白が相同組換えの蛋白であることを示した。この事は、生命維持に根元的で有ると思われていた相同組換えが欠損してもヒトは生存可能であることを初めて報告しただけでなく、相同組換え異常がゲノム不安定性と高発がん性をもたらす可能性をヒト遺伝病で示した。また、NBS1の細胞内機能としては、相同組換えに必要と思われているMRE11ヌクレースと複合体を形成後に、ヒストンH2AXとの相互作用によりにMRE11をDNA二重鎖切断部位にリクルートする機構を明らかにした。その一方で、NBS1は日本人に多い早老症ワーナー症候群の蛋白WRNと相互作用することや、DNA鎖架橋剤に高感受性を示すヒト劣性遺伝病ファンコニー貧血の蛋白FANCと複合体を形成することを報告した。これら相互作用のDNA二重鎖切断修復における意味は不明であるが、細胞内では種々の蛋白による細胞内修復ネットワークによりゲノム安定化が保たれている。また、ナイミーヘン症候群ならび毛細血管拡張性運動失調症とMre11欠損遺伝病の毛細血管拡張性運動失調症類似疾患は似たような細胞学的特性を呈する。実際に、NBS1,MRE11,ATMはともに放射線照射後のチェックポイントに機能することが判明した。しかしながら、NBS1,MRE11は修復に必須であるが、ATMはそうでないことから、NBS1,MRE11,ATMの中で特にNBS1がチェックポイントと修復のシグナルの十字路になっていることが示された。

著者

小松 賢志 DOMINIQUE Sm CORRY Weemae 田内 広 松浦 伸也 WEEMAES Corry SMEETS Dominique SMEETS Domin WEEMAES Corr 遠藤 暁

出版者

広島大学

雑誌

国際学術研究

巻号頁・発行日

1996

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ナイミ-ヘン染色体不安定症候群(Nijmegen Breakage Syndrome:NBS)は、小頭症、鳥様顔貌、免疫不全および高発癌性を特徴とする染色体不安定症候群である。細胞学的には放射線高感受性と染色体不安定性など毛細血管拡張性運動失調症ATと類似した所見を示す。NBSの原因染色体を同定するため、我々は各種ヒト染色体ならびに放射線照射により断片化した染色体のNBS細胞への微小核移入を試みた。この結果、8q21-24の領域だけがNBS細胞の放射線感受性を回復させることからNBS遺伝子を同領域にマッピングした。続いて、近親婚のオランダ人家系を用いたホモ接合体マッピングでNBS遺伝子を8q21の7cMの領域にさらに限局した。同様に、NBSの3家系と5例の患者でハプロタイプ解析を行った結果、D8S271からD8S270までのlcM以内の領域に1例を除く8例すべての患者で遺伝子型が一致し、NBSの連鎖不平衡が示唆された。このことは、NBSには創始者効果が存在し、NBS原因遺伝子はD8S1811の近傍に位置すると考えられた。現在、この結果を機能的相補性により確認するために、候補領域からスクリーニングされたYACおよびBAC DNAの移入によるNBS細胞の放射線感受性回復試験を行っている。またNBS遺伝子のクローニングを目的として、D8Sl811マーカーを中心とした約500kbの領域の遺伝子地図の作製を進めており、いくつかの既知および未知のcDNAクローンを単離している。一方、ATMおよびNBS遺伝子機能の1つとしてDNA損傷によるp53を介した細胞内シグナル伝達経路が示唆されている。放射線照射後の細胞内p53およびp21をウェスタンブロットで測定した結果、NBSとAT細胞のp53ならびにp21発現が正常細胞に比較して低下していることが明らかとなった。しかし、NBS細胞ではAT細胞にみられるp53発現時期の遅れはなく、発現低下量もAT細胞と異なっていた。このことはNBS原因遺伝子とATMとの厳密な機能の違いを示唆された。

著者

小松 賢志 田内 広 上田 美樹 中村 麻子 森島 賢一 小林 純也 笠井・江口 清美 安藤 興一 松浦 伸也

雑誌

宇宙生物科学 = Biological sciences in space (ISSN:09149201)

巻号頁・発行日

vol.13, no.3, pp.248-249, 1999-09

著者

松浦 伸也 宮本 達雄

出版者

広島大学

雑誌

特定領域研究

巻号頁・発行日

2010

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紡錘体チェックポイントは、細胞分裂時に姉妹染色分体が正確に娘細胞に分配するために、分裂期中期染色体が両極性連結するまで染色体分配が生じないように監視する。紡錘体チェックポイントの構成因子BUBR1が先天的に欠損すると、高発がん性を特徴とするPCS症候群を発症する。本疾患患児は、悪性腫瘍のほかに、脳の形成不全や多発性腎嚢胞を合併する。このような多様な症状を示す理由はこれまで明らかではなかった。PCS症候群の症状が繊毛病の症状と似ていることから、BUBR1と繊毛の関係を解析した。その結果、通常は細胞表面に一本ずつ生えている一次繊毛が患者皮膚線維芽細胞では著しく低下することを見出した。繊毛は細胞外環境のセンサーとして細胞内シグナル伝達経路で中心的な役割を担っており、腎臓や脳などの臓器の形成で重要な働きをしている。BUBR1は分裂期に後期促進複合体APC/C^<CDC20>の働きを調節して紡錘体チェックポイントを制御するが、本研究により、GO期でさらに後期促進複合体APC/C^<CDH1>の活性を維持して繊毛形成に必須の機能を持つことが判明した。ヒトのモデル動物であるメダカでBUBR1を人工的に欠損させたところ、内臓逆位が高頻度に観察された。脊椎動物では、発生初期に繊毛を持つ組織が一時的に現れて、繊毛の回転によって水流が起こり、体の左右性が作り出される。BUBR1を欠損したメダカでは繊毛が生えないために水流が形成されず、そのために内臓逆位を引き起こすことがわかった。以上、本研究によりBUBR1は細胞増殖と分化を連係する分子であることが明らかとなった。