著者

山中 章弘

出版者

公益社団法人 日本薬学会

雑誌

ファルマシア (ISSN:00148601)

巻号頁・発行日

vol.50, no.10, pp.968-972, 2014 (Released:2016-09-30)

参考文献数

20

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複雑に絡み合う脳内の無数の神経の中から,標的とする神経細胞の活動だけを狙い,透過性の高い光を用いて極めて高い時間精度でその神経の活動を操作するオプトジェネティクス(光遺伝学)の進化が著しい.特に個体動物の脳内の一部の神経細胞の活動を操作し,個体の行動をも制御可能な点が画期的である.新しい実験手法である光遺伝学の基礎知識から同実験手法をげっ歯類に応用した最近の研究について紹介し,将来の創薬分野への応用の可能性について論じる.光遺伝学は,2005年に開発された新しい実験技術である.特定の波長の光を感知して活性化され,細胞機能に影響を与えうる分子(光活性化タンパク質)を特定の細胞に発現させると,その細胞機能(特に神経活動)を光で操作することが可能となる(図1).そして,その結果として表出する行動を解析することで,行動発現を制御する神経回路機能の動作原理を明らかにすることが可能となった.これまで長年決着がついていなかった様々な生理現象に対して光遺伝学が適用され,その解決に貢献してきている.例えば,記憶が海馬の神経細胞に実際に記録されていること,グリア細胞機能が呼吸機能にかかわっていること,不安を引き起こす扁桃体の神経回路が明らかになっている.そのため光遺伝学は急速に発展し,神経科学の研究に不可欠な実験技術として幅広く普及しはじめている.そのことは2010年のNature Methodsが全分野の中から選ぶMethods of the yearに光遺伝学が選出されていることからも伺える.光遺伝学を用いた研究を行うには,十分な分子数の光活性化タンパク質を標的細胞の細胞膜へ発現させること,そして,その細胞へ十分な量の光を照射するという2つのステップが存在する.

著者

山中 章弘

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.140, no.6, pp.280-284, 2012 (Released:2012-12-10)

参考文献数

19

被引用文献数

2

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脳内に多数存在する神経細胞同士の複雑なネットワークによって,行動発現が制御されている.これまで脳内の特定の神経活動のみを高い時間精度で人為的に制御する手法が存在していなかったため,神経回路機能と行動発現を繋げる研究を行うことが難しかった.光を受容し,細胞機能に影響を与える分子を特定の神経細胞に発現させ,低侵襲的で透過性の高い光を照射することによって,特定の神経活動を操作できる手法(オプトジェネティクス(光遺伝学))が近年開発された.本手法の導入には,分子生物学,生理学,電気生理学,遺伝子工学,光工学などの様々な知識と技術が必要であったが,最近では多くの企業から光遺伝学に特化した便利な装置や物品が販売されており,導入が容易になってきている.本稿では光遺伝学を用い,インビボにおいて特定の神経活動を操作する方法について概説する.

著者

山中 章弘

出版者

名古屋大学

雑誌

新学術領域研究(研究領域提案型)

巻号頁・発行日

2017-04-01

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遺伝子操作によって記憶力が悪くなる動物はたくさん存在するが、記憶力が良くなる例は数少ない。メラニン凝集ホルモン産生神経(MCH神経)は、視床下部だけに少数の細胞体が存在し、睡眠中に活性化される。MCH神経の生理的役割解明のために、MCH神経を時期特異的に脱落させたマウスを作成したところ、記憶が有意に良くなることを見いだした。このことは、レム睡眠中のMCH神経活動が、記憶抑制・消去に関わっていることを示している。本研究では、MCH神経脱落により、神経回路の機能シフトが生じ、記憶が向上するメカニズムに迫り、睡眠と記憶消去との関係も明らかにすることを目的としている。MCH神経の活動を光遺伝学、化学遺伝学にて操作可能なマウスを作出し、神経活動操作を行った。その結果、MCH神経活動を活性化させると、海馬依存的な記憶が阻害・消去されること、逆に抑制すると記憶が向上することを見いだした。これらの結果から、MCH神経活動が海馬において記憶制御に関わっていることを示している。さらに、MCH神経活動をカルシウムインジケータであるGCaMP6を用いてインビボ記録するファイバーフォトメトリーを適用し、脳波筋電図記録による睡眠解析と同時に行ったところ、MCH神経活動がレム睡眠中、覚醒中に高くなることを見いだした。そこで、MCH神経活動をレム睡眠中、覚醒時それぞれにおいて光遺伝学で抑制を行った。その結果、レム睡眠中のMCH神経活動を抑制すると海馬依存的な記憶に影響があることを見いだした。

著者

山中 章弘

出版者

名古屋大学

雑誌

戦略的な研究開発の推進 戦略的創造研究推進事業 CREST

巻号頁・発行日

2016

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睡眠覚醒などの本能機能は、記憶や意志決定などの高次脳機能にも影響を及ぼしています。従来の光遺伝学では、侵襲や行動制限のために、この機能連関の研究には不十分でした。新開発するファイバーレス光遺伝学では、光ファイバーを刺入せずに脳深部の神経活動を体外から照射した近赤外光で操作可能になります。これを応用することで睡眠覚醒と記憶との関係の解明に迫れるだけでなく、様々な生体機能の解明に大幅な進展が期待されます。

著者

桑木 共之 山中 章弘 李 智 礒道 拓人 山下 哲 大塚 曜一郎 柏谷 英樹 宮田 紘平 田代 章悟 山口 蘭 石川 そでみ 桜井 武 加治屋 勝子 上村 裕一 二木 貴弘 Khairunnisa Novita Ikbar 有田 和徳 垣花 泰之

出版者

鹿児島大学

雑誌

挑戦的萌芽研究

巻号頁・発行日

2016-04-01

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快情動は疾病予防や健康増進に有益であることが経験的に知られている。その脳内神経回路を明らかにすることによって、経験則に生物学的エビデンスを付与することが本研究の目的であった。快情動によってカタプレキシーを引き起こすことが知られているオレキシン欠損マウスを用い、カタプレキシー発作直前または同時に活性化される脳部位を網羅的に探索したところ、側坐核の活性化が顕著であることが明らかになった。今まで不明であった快情動を研究する際のターゲットとなる脳部位を絞り込むことができたが、健康増進との関連解明にまでは至らなかった。

著者

桜井 武 山中 章弘 後藤 勝年

出版者

筑波大学

雑誌

特定領域研究

巻号頁・発行日

2005

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研究成果報告書情動を作り出すために重要な役割を果たしている扁桃体内における情報の伝達機構については、よく解明されていない。その原因は局在する神経伝達物質とその生理学的な意義に関する情報が乏しいことによると思われる。本研究では、扁桃体に関連し、情動をつかさどる物質を解明することにより、不安神経症、パニック障害や自閉症など、認知と情動の表出にまつわる精神障害の病態生理や治療法に結びつく知見を得ることを目的とした。とくに申請者らが近年同定したNPWとNPBの受容体GPR7は扁桃体の出力系の中継核である中心核に局在している。また、オレキシン産生神経は視床下部に局在するが、扁桃体からの入力があることがわかったため、これらの機能を遺伝子操作マウスを使用して検討した。方法:(1)GPR7のノックアウト(KO)マウスをもちいて、不安や恐怖に関連する行動実験を行った。行動実験にはオープンフィールドテスト、高架式十字迷路、明暗箱、Cued and contextual fear conditioningを行った。(2)ヒトオレキシンオレキシンプロモーターをもちいて、破傷風毒素の断片を逆行性のトレーサーとしてオレキシン神経に発現させることによりオレキシン神経の入力系を明らかにした。またその生理的意義を明らかにするためにオレキシンKOマウスやオレキシン神経除去マウスを用いた解析を行った。結果:GPR7を欠損させたマウスにおいては空間記憶に問題ないものの、不安行動の亢進、文脈による恐怖条件づけに障害が見られることを見出した。従って、NPB、NPW-GPR7の系が不安の表出、恐怖という情動の生成、情動記憶の生成に重要な役割を持っていることが明らかになった。一方、オレキシン神経の電気生理学的解析および、逆行性トレースの結果、オレキシン神経に辺縁系からの入力が豊富にあることが明らかになった。さらに、オレキシン神経を欠損させたマウスにおいで情動に伴う自律神経系反応の障害があることを見出した。このことにより、オレキシンと情動-自律神経系作用との関係が明らかになった。