著者

澁谷 美穂子 藤尾 圭志 山本 一彦

出版者

一般社団法人 日本臨床リウマチ学会

雑誌

臨床リウマチ (ISSN:09148760)

巻号頁・発行日

vol.25, no.4, pp.281-285, 2013-12-30 (Released:2015-06-30)

参考文献数

11

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目的:自己免疫疾患における自己免疫寛容破綻のメカニズムを解析する. 方法:コラーゲン誘発性関節炎を用いて,所属リンパ節で増殖するCD4陽性T細胞を単一細胞レベルで解析した.また,抗原特異性の判明している2種類のT細胞受容体(T cell receptor: TCR)トランスジェニックマウスのCD4陽性T細胞とその特異抗原を用いた実験系(拡張抗原刺激モデル)を構築し,抗原濃度を種々に変化させてT細胞の解析を行った. 結果:Ⅱ型コラーゲン存在下に増殖するクローンを複数認め,分化した表現型を示したクローンのTCRを再構築したが,再構築したTCRをもつT細胞にはⅡ型コラーゲン特異性は認められなかった.しかしⅡ型コラーゲン特異的なT細胞存在下に共培養すると,増殖反応を認めた.拡張抗原刺激モデルを用いた実験では抗原Xが大量に存在しそのXに特異的なT細胞が十分に増殖する条件下で,ごく少量しか存在しない抗原Yに依存してY特異的なT細胞が活性化する現象を観察した.抗原X以外の抗原Yによる刺激に依存性が高い点で,従来のbystander activationとは異なる新しい活性化様式と考えた.3種類のT細胞を共培養する実験系でも,特異抗原の存在しないT細胞はまったく分裂せず,抗原特異的な刺激が重要であることが示された. 結論:免疫反応を惹起した抗原Xとは異なる抗原Yに対する免疫反応が確認され,自己免疫病態において観察されるエピトープスプレディングの基盤現象である可能性が考えられた.

著者

岩崎 由希子 藤尾 圭志 岡村 僚久 柳井 敦 山本 一彦

出版者

日本臨床免疫学会

雑誌

日本臨床免疫学会会誌 (ISSN:09114300)

巻号頁・発行日

vol.36, no.1, pp.40-46, 2013 (Released:2013-02-28)

参考文献数

33

被引用文献数

2 2

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IL-10は炎症・自己免疫応答を抑制するサイトカインとして知られており,近年報告が相次いでいる誘導性制御性T細胞(Treg)の抑制能の一端を担うサイトカインとしても重要である.Type1 regulatory T (Tr1)細胞は,IL-10産生を特徴とするIL-10産生制御性T細胞の中でも代表的なものである.Tr1を特徴づける細胞表面マーカーや分化誘導機構については未解明の部分も多いが,近年IL-27がT細胞にIL-10産生を誘導し,Tr1を誘導し得るサイトカインとして注目されてきている.また,既に我々が報告しているCD4+CD25−lymphocyte activation gene (LAG-3)+ Treg(以下LAG3+ Treg)は末梢で誘導されるTregであり,やはりIL-10がその制御活性に重要である.LAG3+ Tregにおいて,T細胞にanergyを誘導する働きをもつ転写因子Egr-2の発現亢進が確認され,Egr-2のCD4+ T細胞への強制発現によりLAG-3発現およびIL-10産生が付与されることを我々は見出しており.Egr-2がLAG3+ Tregの抑制能付与において重要な働きをする可能性が示唆されている.本稿では,Tr1およびIL-27誘導性IL-10産生に関する知見について概説し,LAG3+ Tregについて紹介すると共に,自己免疫疾患の新規治療応用への可能性について考察する.

著者

藤尾 圭志

出版者

日本臨床免疫学会

雑誌

日本臨床免疫学会会誌 (ISSN:09114300)

巻号頁・発行日

vol.39, no.1, pp.23-29, 2016 (Released:2016-05-14)

参考文献数

28

被引用文献数

1 1

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遺伝子発現はエピゲノム修飾による転写因子の結合性の調節により制御されており,この調節機構は染色体を構成するDNAおよびヒストンの,メチル化やアセチル化による修飾から成り立っている.近年,自己免疫疾患の感受性遺伝子多型の多くがエンハンサー領域に存在することが明らかとなり,この事実はエンハンサーの機能を制御しているエピゲノムの重要性を示唆している.DNAメチル化に関しては,全身性エリテマトーデス(SLE)や関節リウマチ(RA)の患者検体におけるエピゲノムワイドの解析が行われ,疾患発症に関わる重要な遺伝子のDNAメチル化が低下していることが明らかとなりつつある.ヒストン修飾については,解析に必要な細胞数の多さからこれまであまり進んでいなかったが,最近の技術の進歩により少数細胞からの解析が可能となってきている.エピゲノム修飾は遺伝素因と環境要因双方の影響が統合されるレベルであり,ヒト疾患におけるエピゲノム修飾を遺伝素因と環境要因と関連付けつつ詳細に解析することで,ヒト疾患のメカニズムが明らかになることが期待される.

著者

藤尾 圭志 駒井 俊彦 井上 眞璃子 森田 薫 照屋 周造

出版者

東京大学

雑誌

挑戦的萌芽研究

巻号頁・発行日

2016-04-01

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本課題では制御性T細胞が産生する抑制性サイトカインTGF-βによる液性免疫制御機構を解明し、新たな自己免疫疾患治療戦略の確立することを目指した。本研究により、TLRシグナルを介したB細胞活性化制御には、TGF-βおよびIL-10の協調的作用が必須であるという知見を得た。さらに、TGF-β/IL-10による抑制はB細胞におけるミトコンドリア機能制御を介していることを明らかにした。これらの検討により、Tregを介した液性免疫抑制機構におけるB細胞エネルギー代謝制御の重要性が示された。これらの成果は、自己抗体産生を介した自己免疫性疾患の新規免疫抑制療法開発の一助となると考えられた。

著者

竹島 雄介 岩崎 由希子 岡村 僚久 藤尾 圭志 山本 一彦

出版者

日本臨床免疫学会

雑誌

日本臨床免疫学会会誌 (ISSN:09114300)

巻号頁・発行日

vol.40, no.1, pp.12-20, 2017 (Released:2017-05-23)

参考文献数

64

被引用文献数

1 1

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細胞の代謝制御の重要性は,癌細胞においてエネルギー産生を解糖系に依存する現象がWarburg効果として報告されたことに始まる.近年,免疫担当細胞における代謝の制御が細胞の分化や機能において鍵となるという知見が蓄積されつつあり,免疫担当細胞が休止状態から活性化状態に入る際には,酸化的リン酸化に依っていたエネルギー産生から,解糖系に依存したエネルギー産生へと大きな代謝状態の変化を要することが明らかとなっている.特にT細胞においては,ナイーブT細胞からエフェクターT細胞への分化過程における代謝制御の研究がより詳細に解明されており,免疫代謝の分野では最も研究が進んだ分野となっているが,B細胞や骨髄球系の細胞においても特徴的な代謝制御が明らかにされつつある.現在,全身性エリテマトーデスを始めとする自己免疫疾患において,免疫担当細胞における代謝変調は慢性的な免疫系の活性化の結果としてばかりでなく,疾患の引き金としても極めて重要であると考えられている.本稿では,全身性エリテマトーデスにおける代謝制御について,T細胞およびB細胞を中心に概説し,病態と如何に関わっているか,更には将来的な治療ターゲットの可能性について考察する.

著者

藤尾 圭志

出版者

一般社団法人 日本内科学会

雑誌

日本内科学会雑誌 (ISSN:00215384)

巻号頁・発行日

vol.107, no.11, pp.2338-2343, 2018-11-10 (Released:2019-11-10)

参考文献数

10

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医学の進歩により,従来単一の「疾患」とされてきた集団を,治療反応性や予後により層別化することの重要性が明らかとなった.まさに最近の技術的進歩は,次世代シークエンス,マスサイトメトリー等による,ヒトのゲノム,遺伝子発現,免疫担当細胞サブセットの網羅的解析を現実のものとしている.自己免疫疾患を含むcommon diseaseの疾患予後予測については,頻度が高いが,影響の小さい遺伝子多型の情報のみでは現在のところ不十分である.そこで,ゲノム情報に遺伝子発現データ等さまざまなレベルのデータを統合した解析を行う試みが進められている.従来,不均一性の高いヒト疾患検体の解析にはさまざまなハードルがあったが,近年の技術的進歩により,ヒト検体自体の解析が急速に広がりつつある.特に,海外では国家プロジェクトとして,大規模な産学連携プロジェクトが進行中であり,日本においても限られた独自の優れたリソースを戦略的に使うことが重要と考えられる.

著者

庄田 宏文 藤尾 圭志 山本 一彦

出版者

日本臨床免疫学会

雑誌

日本臨床免疫学会会誌 (ISSN:09114300)

巻号頁・発行日

vol.35, no.1, pp.46-50, 2012 (Released:2012-02-28)

参考文献数

15

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Immunoglobulin Binding Protein (BiP)は熱ショック蛋白(HSP)70ファミリーに属するタンパク質で,生理的にはストレス応答蛋白として滑面小胞体に発現し,蛋白のfoldingを行うシャペロン蛋白である.BiPに対する自己免疫応答の報告は,関節リウマチ,全身性エリテマトーデスなどでみられ,主に血清抗BiP抗体が上昇するとの報告がある.我々のグループからは,新たにシトルリン化BiPに対する自己抗体が関節リウマチで出現することを報告した.抗シトルリン化蛋白抗体は関節リウマチの発症機序に密接な関与が推定されており,BiPに対する自己免疫応答の重要性が示唆される.また関節リウマチにおいては,BiPを認識するT細胞の報告もある.一方でBiPそのものには制御性活性があることが知られている.マウスモデルにおいてはBiPを認識するT細胞がIL-4, IL-10を産生し関節炎を抑制することや,BiPで刺激された樹状細胞は制御性活性を持つことが知られている.このようにBiPに対する免疫系の応答は多様であり,そのバランスが崩れることで自己免疫寛容が破綻することが,自己免疫疾患発症に繋がりうると考えられている.

著者

藤尾 圭志

出版者

一般社団法人 日本内科学会

雑誌

日本内科学会雑誌 (ISSN:00215384)

巻号頁・発行日

vol.106, no.10, pp.2131-2135, 2017-10-10 (Released:2018-10-10)

参考文献数

10

被引用文献数

1

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RS3PE(remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema)症候群は,両手,両足の圧痕性浮腫を最も特徴的な症状とし,突然発症の多関節炎,高齢者,リウマトイド因子(rheumatoid factor:RF)陰性,骨レントゲン上骨びらんを認めない,といった臨床的特徴を呈する疾患である.高齢発症のRF陰性の関節炎を呈する患者の鑑別疾患の1つとして常に挙げられる疾患であるが,明確な分類基準が存在しないために除外診断が中心となる.また,明確なリウマチ性疾患にRS3PE症状が併存した場合には,リウマチ性疾患にRS3PE症状が合併したとする立場もある.本稿では,RS3PE症候群について現況での知見を紹介する.

著者

藤尾 圭志

出版者

東京大学

雑誌

特別研究員奨励費

巻号頁・発行日

2001

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特別研究員はまず腫瘍抗原特異的細胞傷害性T細胞モデルを作製した。用いた腫瘍細胞はマウス線維肉種p815にマウスアロ抗原H-2Kbを発現させたp815 Kbである。H-2Kb特異的T細胞レセプター(TCR) aKbのα鎖及びβ鎖をレトロウイルスベクターを用いてDBA2マウスCD8陽性細胞に感染させた。発現の確認出来るb鎖はCD8陽性細胞の50%で発現を認めた。aKb TCR感染CD8陽性細胞はp815Kbに対し強い細胞傷害活性を示し、同時にIFN-gを産生した。p815 Kb接種時にaKb TCR感染CD8陽性細胞を同時に接種することにより腫瘍の拒絶を認め、レトロウイルスベクター系によるTCR遺伝子導入で、生体内でも機能的な抗腫瘍細胞傷害性T細胞を作製できることが確認された。次にマウス皮下に形成されたp815腫瘍に浸潤したT細胞のTCRの回収を試みた。p815腫瘍に浸潤しているCD8陽性細胞ではVβ10陽性細胞が優位に増加しており、腫瘍浸潤T細胞からCD8陽性Vβ10陽性細胞をシングルセルソーティングを行いcDNAを合成し、PCRを用いてTCRα鎖及びβ鎖を回収した。回収したTCRプールから、SSCP法で腫瘍内への集積を確認出来たクローンと同一の配列のTCRb鎖を使用するTCRを選択した。選択したTCRをDBA2マウスCD8陽性細胞に感染させると、感染細胞はp815腫瘍に対し優位な細胞傷害活性を示した.感染細胞は腫瘍保持マウスへの移入により腫瘍への集積を確認した。よって腫瘍浸潤Tリンパ球からSSCP法を用いてTCRを回収し、レトロウイルスベクター系を用いてCD8陽性細胞に導入することにより生体内でも腫瘍特異性を示す、腫瘍特異的細胞傷害性T細胞を作製できることが確認された。

著者

瀬理 祐 庄田 宏文 松本 功 住田 孝之 藤尾 圭志 山本 一彦

出版者

日本臨床免疫学会

雑誌

日本臨床免疫学会会誌 (ISSN:09114300)

巻号頁・発行日

vol.37, no.3, pp.154-159, 2014 (Released:2014-06-30)

参考文献数

39

被引用文献数

2

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関節リウマチ(rheumatoid arthritis; RA)は全身の慢性,破壊性の多関節炎を主症状とする代表的な自己免疫疾患である.病態形成において様々な遺伝,環境因子の関与が示唆されているが,依然として詳細な機序は不明である.最近,RAの疾患感受性遺伝子として約100種類が報告されたが,Peptidylarginine deiminase type4(PADI4)はRAのgenome-wide association studyによってnon-MHC遺伝子のRA感受性遺伝子として本邦より初めて報告され,様々な疾患の遺伝学的解析と併せてRAとの特異的な関連が示唆されている.現在,PADI4はアジア人や欧米人の一部でもRAとの関連が示され,アジア人ではanti citrullinated peptide antibody(ACPA)の有無に関わらず骨破壊の危険因子となることも報告された.PADI4遺伝子はシトルリン化による翻訳後修飾能を有するPAD4蛋白をコードする.PADI4は骨髄球,顆粒球といった血球系細胞で特異的に発現している.PADI4のRA感受性ハプロタイプではmRNAの安定性が増すことでPAD4蛋白が増加することが示唆されている.従来,RAにおけるACPAの特異性から,PAD4蛋白の増加に伴うシトルリン化蛋白の過剰産生とACPAの誘導といった仮説が注目されてきた.しかし,PADI4は核内移行シグナルを有することで様々な遺伝子発現の制御やneutrophil extracellular trapsの形成に関与し,RAの病態形成において多彩な役割を担う可能性が示唆される.本項ではPADI4の機能とRAにおける役割のまとめ,考察を行う.