著者

大西 三朗 西原 利治

出版者

高知医科大学

雑誌

基盤研究(C)

巻号頁・発行日

2001

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自己免疫疾患発症の頻度には性差が存在すること、胸腺摘除動物がしばしば自己免疫疾患類似の病態を示すことなどより、その発症に性ホルモンと胸腺の関与が示唆されてきた。しかし、どのホルモンがどのような機序で、どの胸腺細胞集団の成熟や免疫応答を修飾しているかについての知見は乏しかった。ようやく近時、卵巣摘除動物を用いた検討により、免疫応答に大きな変動をもたらす性ホルモンがエストロゲンであることが明らかになった。この事実はエストロゲンが蓄増する第二次性徴の発現以後に発症が増加することや、環境ホルモンが免疫系に作用して自己免疫疾患発症のリスクを高めているとの、提唱に合致する所見である。従来この領域の研究では、卵巣摘除動物やエストロゲンレセプター欠損動物が用いられてきた。しかし、卵巣摘除ではその機能廃絶があまりに多方面に影響を及ぼすため分子機構の解明には使用できなかった。また、エストロゲンレセプターは二種類存在し、その主体内分布も組織特異性が強く、エストロゲン欠落時の免疫系の変化を検討することしかできなかった。そこで、我々はエストロゲン合成酵素であるアロマターゼ欠損動物(ArKO)を作成(J Clin Invest 105:1619-1625,2000)し、内因性のエストロゲンが欠落した状態・生理的濃度内のエストロゲンを外因性に投与した場合・大量のエストロゲンを投与した場合について、詳細にその作用を解析した。今回の研究は生理的濃度内のエストロゲンが、どのような細胞集団にどのような機序で作用して免疫系を修飾するか、その機構を個々の細胞レベル、分子レベルで解明したもので、その解明により家族歴のある発症後間もない症例でのimmunomodulationをより容易とすることができ、臨床に耐える治療法の開発につながると考えている。

著者

宮本 敬子 小野 正文 西原 利治

出版者

一般財団法人 日本消化器病学会

雑誌

日本消化器病学会雑誌 (ISSN:04466586)

巻号頁・発行日

vol.110, no.9, pp.1597-1601, 2013 (Released:2013-09-05)

参考文献数

21

被引用文献数

1

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Genome-wide association studyでは,patatin-like phospholipase domain containing 3 gene(PNPLA3)が唯一NAFLD/NASHの疾患感受性遺伝子として同定されている.PNPLA3は脂肪滴膜に局在し,リパーゼ活性を促進させ脂質代謝に関与することから,この部位の遺伝子多型は脂質代謝異常に関与する可能性がある.また,同定された遺伝子多型はアルコール性肝障害を含め,他の慢性肝疾患進展の危険因子である可能性も報告されている.しかし,どのような機序を介して肝線維化の進展に寄与するかについては,今後の研究成果に期待したい.

著者

宮村 充彦 横田 淳子 西原 利治

出版者

公益社団法人 日本薬学会

雑誌

YAKUGAKU ZASSHI (ISSN:00316903)

巻号頁・発行日

vol.136, no.4, pp.579-582, 2016-04-01 (Released:2016-04-01)

参考文献数

9

被引用文献数

2 5

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Nonalcoholic steatohepatitis (NASH) is a chronic progressive liver disease characterized by intense liver steatosis accompanied by hepatocyte destruction, inflammation and fibrous, despite little or no history of alcoholic consumption. There are also cases of drug-induced secondary steatohepatitis. Drug-induced steatohepatitis is a relatively rare type of drug-induced liver disease, but close attention to the possible onset of steatohepatitis is needed when drugs with the potential to induce fatty liver are prescribed for long term use. Estrogen is a factor indispensable to smooth fatty acid β-oxidation in hepatocytes. However, treatment with Tamoxifen markedly suppresses fatty acid β-oxidation in the liver. As free fatty acids are toxic, their accumulation results in the activation of alternative fatty acid oxidation pathways mediated by CYP2E1 in cytosol and lipid peroxidases in peroxisomes in hepatocytes. CYP2E1 enhances lipid peroxidation and dicarboxylic acid synthesis via the activation of fatty acid ω-oxidation that injures mitochondria and results in the emergence of ballooned hepatocytes. In such cases, the attenuation of alternative fatty acid oxidation pathways could have some beneficial effects on mitochondrial injury, since fibrates (PPAR-α ligands) are potent enough to stimulate neutral fat consumption through the activation of peroxisomal fatty acid β-oxidation. Fortunately, fibrates attenuate serum estrogen levels by affecting estrogen receptor expression, so the co-administration of fibrates with Tamoxifen is expected to exert higher efficacy in breast cancer patients with Tamoxifen-induced hepatic steatosis.

著者

小野 正文 西原 利治

出版者

一般社団法人 日本内科学会

雑誌

日本内科学会雑誌 (ISSN:00215384)

巻号頁・発行日

vol.105, no.1, pp.47-55, 2016-01-10 (Released:2017-01-10)

参考文献数

19

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患者数のさらなる増加が予想される非アルコール性脂肪性肝疾患(non-alcoholic fatty liver disease:NAFLD)患者の中から治療が必要な非アルコール性脂肪肝炎(non-alcoholic steatohepatitis:NASH)や肝線維化進展症例を見つけ出すのは容易ではない.肝臓の組織診断がNASHと非アルコール性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver:NAFL)を鑑別できる唯一の方法であるものの,NASHや肝線維化進展の可能性が高い症例を画像検査,スコアリングシステムならびにバイオマーカーなどを用いて診断し,適切な時期に肝臓専門医に紹介することが重要である.今後,有用な血液バイオマーカーの登場も期待されており,肝不全や肝細胞癌の高発症リスク症例の早期診断が内科医には求められる.

著者

西原 利治 大西 三朗

出版者

一般社団法人 日本肝臓学会

雑誌

肝臓 (ISSN:04514203)

巻号頁・発行日

vol.44, no.11, pp.541-545, 2003-11-25 (Released:2009-03-31)

参考文献数

24

被引用文献数

1

著者

西原 利治

出版者

一般社団法人 日本肝臓学会

雑誌

肝臓 (ISSN:04514203)

巻号頁・発行日

vol.45, no.2, pp.82-86, 2004-02-25 (Released:2009-03-31)

参考文献数

18

被引用文献数

6 2

著者

岡上 武 西原 利治 田村 信司 橋本 悦子 山田 剛太郎 三代 俊治

出版者

一般社団法人 日本肝臓学会

雑誌

肝臓 (ISSN:04514203)

巻号頁・発行日

vol.47, no.12, pp.529-549, 2006 (Released:2007-03-02)

参考文献数

15

被引用文献数

2 1

著者

大西 三朗 西原 利治 高橋 昌也

出版者

高知大学

雑誌

基盤研究(C)

巻号頁・発行日

2007

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TRAILレセプターのdeath domainに対する単クローン性抗体は、腫瘍細胞特異的な細胞性免疫を惹起して、腫瘍細胞の排除を行う。しかし、副作用として時に胆管上皮細胞障害を誘発し慢性胆管炎に移行する。同様の免疫応答による慢性胆管肝炎はvanishing bile duct症候群として知られ、移植肝の急性および慢性拒絶反応の表現型である。TRAILレセプターのdeath domainにアミノ酸置換を伴う遺伝子多型がマウス存在することを見いだしたので、この抗原決定基に対する免疫応答が難治性の慢性胆管肝炎vanishing bile duct症候群を惹起する可能性があると考え、RT-PCRを用いて各種マウスstrainのTRAILレセプターのdeath domainにつき、遺伝子配列を決定した。