著者

木村-黒田 純子 黒田 洋一郎

出版者

日本毒性学会

雑誌

日本毒性学会学術年会 第45回日本毒性学会学術年会

巻号頁・発行日

pp.S5-2, 2018 (Released:2018-08-10)

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近年、自閉症、注意欠如多動症(ADHD)など発達障害が急増しており、社会問題となっている。従来、発達障害は遺伝要因が大きいと言われてきたが、膨大な遺伝子研究が行われた結果、遺伝要因よりも環境要因が大きいことが明らかとなってきた。環境要因は多様だが、なかでも農薬など環境化学物質の曝露が疑われている。2010年頃から、有機リン系農薬(OP)曝露がADHDなど発達障害のリスクを上げることを示す論文が多数発表された。2012年、米国小児科学会は“農薬曝露は子どもに発達障害,脳腫瘍などの健康被害を起こす”と公的に警告した(Pediatrics, 130)。OECDによれば、日本の農地単位面積当たりの農薬使用量は、世界でも極めて多い。殺虫剤では、世界で規制が強まっているOPの使用がいまだに多く、ネオニコチノイド系農薬(NEO)の使用量が急増している。国内の子ども(223名、2012-3年)の尿中にはOPの代謝物やNEOが極めて高率に検出され(Environ Res, 147, 2016)、日常的な慢性複合曝露影響が危惧されている。OPはアセチルコリン分解酵素を阻害し、NEOはニコチン性アセチルコリン受容体を介したシグナル毒性(J Toxicol Sci, 41, 2016)を示し、共にコリン作動系を障害する。コリン作動系は、中枢及び末梢の脳神経系で重要であり、特に発達期の脳でシナプス・神経回路形成を担っている。NEOはヒトには安全と謳われたが、哺乳類の脳発達に悪影響を及ぼす報告が蓄積してきている。我々のラット発達期小脳培養系では、短期曝露でニコチン様の興奮作用を起こし(Plos One, 7, 2012)、長期曝露で遺伝子発現を攪乱した(IJERPH, 13, 2016)。我々のデータと共に国内外の報告から、NEOの影響を中心に、コリン作動系を介した脳発達について考察する。

著者

香川(田中) 聡子 大河原 晋 百井 夢子 礒部 隆史 青木 明 植田 康次 岡本 誉士典 越智 定幸 埴岡 伸光 神野 透人

出版者

日本毒性学会

雑誌

日本毒性学会学術年会 第45回日本毒性学会学術年会

巻号頁・発行日

pp.P-118, 2018 (Released:2018-08-10)

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【目的】室内環境中の化学物質はシックハウス症候群や喘息等の主要な原因、あるいは増悪因子となることが指摘されているが、そのメカニズムについては不明な点が多く残されている。本研究では、室内空気中から高頻度で検出され、現在、室内濃度指針値策定候補物質として議論が進められている、2-Ethyl-1-hexanolおよびTexanolと、様々な消費者製品に広く用いられており、特にスプレー式家庭用品等の使用時には室内空気中から高濃度に検出されることがこれまでの実態調査から明らかになっている(-)-Mentholの複合曝露による影響をあきらかにする目的で、気道刺激に重要な役割を果たす侵害刺激受容体TRP (Transient Receptor Potential Channel)の活性化を指標に評価した。【方法】ヒト後根神経節Total RNAよりTRPA1 cDNAをクローニングし、TRPA1を安定的に発現するFlp-In 293細胞を樹立し、細胞内カルシウム濃度の増加を指標として対象化合物のイオンチャネルの活性化能を評価した。カルシウム濃度の測定にはFLIPR Calcium 6 Assay Kitを用い、蛍光強度の時間的な変化をFlexStation 3で記録した。【結果および考察】2-Ethyl-1-hexanol、Texanol および(-)-Menthol それぞれの単独処理ではTRPA1の活性化が認められない濃度域において、2-Ethyl-1-hexanolと(-)-Menthol、Texanolと (-)-Mentholの同時処理によって顕著なTRPA1の活性化が認められることが判明した。室内環境中には様々な化学物質が存在するが、本研究結果より、単独曝露時には気道刺激が引き起こされない場合でも、室内環境中に存在する化学物質の複合曝露によってTRPA1を介した感覚神経あるいは気道の刺激が引き起こされる可能性が考えられる。

著者

石塚 真由美

出版者

日本毒性学会

雑誌

日本毒性学会学術年会 第45回日本毒性学会学術年会

巻号頁・発行日

pp.S5-3, 2018 (Released:2018-08-10)

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ネオニコチノイド系殺虫剤(ネオニコチノイド)は、現在世界で広範囲に使用されている農薬の一つである。ネオニコチノイドは浸透性であり、根や葉面、実に施用すると、植物全体に行き渡り、殺虫効果が必要とされる成長期の葉や実の表面だけでなく収穫期の可食部にも移行し残留する。そのため水洗により取り除くことができず、摂食によりネオニコチノイド大部分が体内に取り込まれ、生物活性のある原体または一次代謝物として排泄される。ネオニコチノイドに関し、哺乳類を含む脊椎動物に対する曝露影響については未だ議論が続いている。これまでの動物を用いた投与実験の結果では、ネオニコチノイドの高濃度曝露はニコチン性アセチルコリン受容体刺激によりニコチン中毒様症状をきたすが、少量では無症状で、持続曝露による中毒や胎内曝露による発達神経障害の危険性は無いとされてきた。しかし、2012年にネオニコチノイドが哺乳類の神経細胞に対しても毒性を有する事が見いだされ、その後、NOAELレベルの曝露量で、高等脊椎動物の行動や生殖器系に毒性が生じる可能性が報告された。一方で、現在、ヒトがどのようなネオニコチノイドにどの程度日常的に暴露されているのか、正確に分析したデータは少ない。そこで本研究では、ネオニコチノイドによる感受性が高いと考えられる小児(3歳~6歳)から尿を採取し、尿中のネオニコチノイドおよびその代謝物を測定することで、曝露評価を行う事を目的とした。分析した結果、thiaclopridは検出頻度が30%程度であり、濃度は<LOD~0.13µg/Lであった。この頻度と濃度は、dinotefuran(頻度、48~56%;濃度、<LOD ~ 72µg/L)やN-dm-acetamiprid(頻度、83~94%;濃度<LOD ~18.7µg/L)など今回検出された他のネオニコチノイドに比べて低い値であった。次に、尿中濃度から曝露量を推定した結果、分析対象とした全ネオニコチノイドの曝露量は最大640µg/日であり、中でもdinotefuranの曝露量は最大450µg/日に達した。一方、これらの曝露量はADIに比べ数%程度であった。

著者

服部 夏実 森中 遥香 光本(貝崎) 明日香 沼澤 聡

出版者

日本毒性学会

雑誌

日本毒性学会学術年会 第45回日本毒性学会学術年会

巻号頁・発行日

pp.P-180, 2018 (Released:2018-08-10)

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【目的】オランザピンに代表される多元受容体作用抗精神病薬(MARTA)は、神経学的な副作用が少ないことから、統合失調症の治療薬として広く使用されているが、体重増加や高血糖等の副作用を生じることが問題となっている。体重増加は、主に5-HT2CやH1受容体の遮断作用が食欲増進ペプチドであるグレリンの分泌を促すと説明されている。一方、最近、視床下部領域における酸化ストレスが、インスリンやレプチンの作用を減弱させ、肥満や糖尿病を引き起こすという説が提唱された。そこで本研究では、オランザピンが視床下部に酸化ストレスを引き起こすことにより体重増加や高血糖を招くという実験的仮説を立て、これを検証した。【方法】Balb/c雄性マウスにオランザピン(25 mg/kg, i.p.)を投与し、3, 6, 12, 16時間後に視床下部を採取した。また、オランザピン(5~50 mg/kg, i.p.)を投与し、3時間後に視床下部、海馬、皮質を採取した。酸化ストレスの指標として、Heme oxygenase-1 (HO-1)発現レベルをRT-PCR法で検討した。【結果・考察】オランザピン(25 mg/kg)投与3, 6時間後において、有意なHO-1発現レベルの上昇が認められた。このようなHO-1誘導は、高血糖・糖耐性を生じることが明らかになっている用量(10 mg/kg)でも認められた。同様の条件下、海馬および皮質のHO-1レベルは変化しなかった。このことから、オランザピンは視床下部特異的に酸化ストレスを生じることが示唆された。今後、オランザピンが酸化ストレスを生じるメカニズムについて検討を進める。

著者

牛田 一成 土田 さやか

出版者

日本毒性学会

雑誌

日本毒性学会学術年会 第45回日本毒性学会学術年会

巻号頁・発行日

pp.S8-1, 2018 (Released:2018-08-10)

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植物は、草食動物の捕食から逃れるために様々な化合物を含む。化合物によっては、ミモシンのように直接に毒性を持つが、タンニンなどポリフェノールでは、動物に苦みを感じさせることで摂食を抑制するほか、タンパク質と結合して消化を阻害する。動物側の適応として、毒物の場合、肝臓でこれらを解毒する能力の他に、タンニンのような物に対しては、受容体を欠損させる、唾液タンパク質によってタンニンを吸着してしまうなどの適応が起こっている。青酸配糖体のような物では、腸内細菌の作用によって有毒な青酸が発生してしまうが、一方でミモシンやタンニンなどでは、これを直接分解する腸内細菌がいると、これらを含む食物を摂食することができるようになる。ミモシンの例では、Synergistes jonesiiが分解能を持つ細菌としてヤギの反芻胃液から分離されている。タンニンは、高いタンナーゼ活性を示すStreptococcus gallolyticusや Lactobacillus apodemiがユーカリを食べるコアラ、ハイマツやガンコウランなどの高山植物を食べるニホンライチョウ、シイやナラの堅果を食べる野生齧歯目などから高頻度で分離されている。腸内細菌の側も、宿主の食事に応じて優占種の交代がおこるほか、同じ種が常に存在する場合でも、その細菌ゲノムの遺伝子構成に変化が生じており、例えばヒト科霊長類における植物食から雑食への移行やイノシシの野生から家畜化への過程で、ある細菌種の特定の遺伝子群の獲得(ないしは欠損)が認められる。このように宿主の生存戦略と腸内細菌の機能は密接に関わっており、こうした観点から見て、動物の個体は宿主の細胞だけでできあがっているわけではなく、腸内菌などの微生物叢も含めた「超個体」という概念で理解されるべきだという考えが広く受け入れられるようになってきた。

著者

関本 征史 伊是名 皆人 石坂 真知子 中野 和彦 松井 久実 伊藤 彰英

出版者

日本毒性学会

雑誌

日本毒性学会学術年会 第45回日本毒性学会学術年会

巻号頁・発行日

pp.O-34, 2018 (Released:2018-08-10)

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【背景】近年、環境基準が定められていない化学物質による河川の潜在的な汚染が報告されており、ヒトや野生生物に対する生体影響が懸念されている。共同研究者の伊藤らは、天白川(愛知県)や境川(東京都)などの都市部河川において、MRI造影剤に使用される希土類元素ガドリニウム(Gd)の河川中濃度が増加していることを見いだしている(Bull. Chem. Soc. Jpn., 77, 1835(2004)、Chem. Lett., 46, 1327(2017))。本研究では、Gd造影剤の水生生物に対する毒性影響を把握する基礎実験として、水生生物由来培養細胞に対する致死毒性の有無を検討した。【背景】ティラピア肝由来Hepa-T1細胞およびアフリカツメガエルの肝由来A8細胞は理研バイオリソースセンターより入手した。両細胞をそれぞれの培養条件で24時間前培養した後、有害重金属(Cd、Cr、Hg)およびGd無機塩、あるいはGd造影剤(Gd-DOTA、Gd-DTPAおよびGd-DTPA-BMA)を最大濃度100 µMで24時間または72時間曝露し、Alamer Blue Assayにより細胞毒性を評価した。【結果】Hepa-T1細胞に対してHg、CdおよびCrはいずれも強い細胞毒性(生存率20%以下)を示した。一方A8 細胞に対してHgは強い細胞毒性を、Crは弱い細胞毒性(生存率 50%以下)を示したが、Cd は24時間処理では全く毒性を示さなかった。72時間処理では、100 µM Cd 処理によりA8細胞での細胞死が認められた。なお、Gd およびGd造影剤処理による細胞毒性はどちらの細胞株においても観察されなかった。【考察】本研究より、現在の河川中濃度レベルのGd造影剤は細胞死を引き起こさす可能性は小さいものと思われた。また、水生生物由来細胞の間でいくつかの環境汚染重金属の毒性影響が異なることが示された。これは、用いた細胞間での「重金属の取込・排泄」「重金属毒性発現に関わる細胞内因子」の相違に起因することが考えられた。現在、分子レベルでの毒性影響について、遺伝子発現変動を指標とした検討を進めている。

著者

森岡 洋貴 西尾 隆佑 竹内 梓紗 玉野 春南 武田 厚司

出版者

日本毒性学会

雑誌

日本毒性学会学術年会 第45回日本毒性学会学術年会

巻号頁・発行日

pp.P-38, 2018 (Released:2018-08-10)

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農薬暴露はパーキンソン病の環境要因とされる。除草剤のパラコートは、NADPH酸化還元酵素等を介した酸化還元サイクルにより、活性酸素種を細胞内外で持続的に産生する。実験動物においてパラコート暴露はパーキンソン病に特徴的な黒質ドパミン作動性神経変性を惹起するが、その神経変性機序は明らかではない。本研究では、パラコートによる黒質ドパミン作動性神経変性には細胞外Zn2+流入が関与し、運動障害を惹起すると仮定し検証した。 ラットの片側黒質にパラコートを投与して2週間後、投与側黒質組織は脱落した。さらに、投与側の線条体ではドパミン作動性神経マーカーであるチロシン水酸化酵素の染色が顕著に減弱した。これより、パラコートによる黒質—線条体ドパミン作動性神経の顕著な変性が認められた。パラコートの片側黒質投与2週間後の運動障害をアポモルフィン皮下投与による回転運動回数で評価したところ、回転運動回数は増加し、運動障害が認められた。また、パラコート投与10分後において黒質細胞内Zn2+レベルは顕著に増加した。このパラコート投与による神経変性および運動障害は、細胞内Zn2+キレーターとパラコートの同時投与により改善された。パラコートによる黒質ドパミン作動性神経変性を介した運動障害には黒質ドパミン作動性神経細胞内Zn2+レベルの増加が関与することが示唆された。細胞内Zn2+レベルの増加の機序を追究するため、パラコートをラット黒質に灌流すると細胞外グルタミン酸濃度は増加した。また、脳スライスにパラコートを添加すると黒質細胞内Zn2+レベルは増加し、細胞外Zn2+キレーターならびにグルタミン酸受容体であるAMPA受容体の阻害剤存在下で抑制された。これより、パラコートは神経終末からのグルタミン酸放出を促進させ、AMPA受容体活性化を介して細胞外Zn2+が黒質ドパミン作動性神経に取り込まれることが示唆された。以上、パラコートによる黒質ドパミン作動性神経への細胞外Zn2+流入は黒質ドパミン作動性神経変性を介した運動障害の一因であることが示された。

著者

佐藤 洋美 上野 光一

出版者

日本毒性学会

雑誌

日本毒性学会学術年会 第45回日本毒性学会学術年会

巻号頁・発行日

pp.S20-2, 2018 (Released:2018-08-10)

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薬物治療において薬効や副作用に男女差が現れる場合がある。実際には薬力学的および薬物動態学的な発現機構が組み合わさって臨床的性差として現われる。 薬物の体内動態の観点では、薬物の血中濃度は主に分布容積とクリアランスにより決定されるので、分布容積に差を与える要因、すなわち脂肪含量・循環血液量・筋肉量・肺胞面積等の違いや、腎クリアランスが女性で小さいことなどから、一般に女性で血中薬物濃度が高くなりがちである。 薬物代謝の観点では、ヒトの多くの薬物代謝反応に関与するCYP3A4の性差については女性で活性が高いとする報告が比較的多いが、肝臓と小腸で状況は異なる。一方、近年のヒトCYP3A4導入マウスを用いた検討で、雌性マウスにおいて肝臓CYP3A4発現および活性が雄性ラットよりも高いことが示されている。他のCYP分子種の性差も報告されているが、見解が一致するものは少ない。また、薬物の吸収や排泄に影響を与えるトランスポーターの性差もクリアランスに影響を与える要因であるが、薬物排出トランスポーターであるP-gpの性差も示唆されている。 薬理作用の観点では、片方の性で強めに薬効が発現する例として、塩酸ピオグリタゾン、トリアゾラム、SSRIなどは男性に比べて女性で強く現れる。さらに、薬剤性肝障害やアレルギー性皮膚炎も女性に多い。これらの要因には、性ホルモンや免疫機能あるいはセロトニンなどの受容体の性差が関与することが明らかにされつつある。 性差は加齢によって変動する場合もある。加齢による性ホルモン分泌量や生理機能変化の影響は考慮が必要である。動物種間で性差の出方も異なる。どのような人(動物)を対象に、いつ何で観察された事象であるのかも含めて、情報を整理する必要がある。本発表では、薬物動態や代謝に性差の見られる医薬品について、最近の知見も含めて紹介する。

著者

高橋 統一

出版者

日本毒性学会

雑誌

日本毒性学会学術年会 第45回日本毒性学会学術年会

巻号頁・発行日

pp.S4-2, 2018 (Released:2018-08-10)

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非臨床毒性試験に用いられる正常実験動物と,実際に薬剤を服用するヒトでの薬剤(化学物質)への反応性の違いは数多く報告され,このような違いが生じる大きな要因として薬剤を服用するヒトの個体差(人種・性別・年齢・生活環境・生活習慣・疾患の有無など)が報告されている。これらのヒトにおける個体差のうち,非臨床毒性試験で評価・対応可能な要素として生活習慣(疾患の素因)や病態(化学物質誘発あるいは自然発症病態モデル動物)があり,多くの研究者がヒトの病態に類似した実験動物を作出して化学物質の安全性や毒性発現機作を調べている。これらの研究で判明した知見,すなわち正常実験動物と病態モデル動物の化学物質への反応性の違いやその理由を,新たな薬剤の開発のために実施される非臨床毒性評価に生かす努力がなされているが,選択する病態モデル動物によって同一薬剤でも異なる結果が得られる等,病態モデル動物を利用した毒性試験の評価系確立には,さらに知見の収集や解析が必要と考えられる。このような背景から,我々はヒトの糖尿病と表現型が類似したSDTラットやSDT fattyラットを安全性評価に用いる試みを続けている。SDT fatty(SDT.Cg-Leprfa/JttJcl)ラットはSDTラット(自然発症の非肥満2型糖尿病モデル)に肥満遺伝子Leprfaを導入した肥満2型糖尿病モデル動物である。SDT fattyラットの糖尿病性合併症やその病態プロファイルは特に慢性病態において他の糖尿病モデルラットよりもヒトの病態に類似性が高いことが報告されている。さらに,SDT fattyラットでは糖尿病発症による栄養学的な修飾により,正常動物と比較し薬物代謝も異なる可能性があり,糖尿病に関連した研究に最適な病態モデル動物の1つであると考えている。我々はこれまでにいくつかの薬剤や化学物質について肝臓を中心に病態モデル動物における毒性修飾を調べており,これらの結果は非臨床安全性評価の向上に寄与するものと考える。

著者

星野 健二

出版者

日本毒性学会

雑誌

日本毒性学会学術年会 第45回日本毒性学会学術年会

巻号頁・発行日

pp.S15-1, 2018 (Released:2018-08-10)

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DNAワクチンは,抗原となるタンパク質やペプチドをコードする遺伝子を組み込んだプラスミドDNAで,免疫原となるタンパク質を投与された生体内の細胞で産生させるという特異なワクチンである。既存のタンパク性ワクチンや生ワクチンに比較した際の利点は,安定であること,病原体を使っていないこと,大規模な製造も容易であることであり,欠点はヒトにおける免疫原性が従来のワクチンより弱いことである。そのため,免疫原性を高める様々な工夫がされて来ているが,ヒトの医薬品として認可されたDNAワクチンはまだ存在しない。想定されるリスクは, DNAワクチンの性状(産生されるタンパク質の機能,アジュバント等添加物の有無),適用となる集団により様々である。臨床試験の開始や新薬申請の際に必要となる前臨床安全性試験のパッケージについては,WHOや行政当局による各種ガイドライン,過去の事例を参照して立案し,必要に応じてFDA,EMAやPMDAに相談・確認して決められている。今回は,これまでの行政対応などで得られた知見を踏まえ,前臨床安全性の評価戦略に関して紹介する。

著者

宮崎 育子 菊岡 亮 磯岡 奈未 中山 恵利香 進 浩太郎 山本 大地 Kyle E. QUIN 船越 英丸 禅正 和真 浅沼 幹人

出版者

日本毒性学会

雑誌

日本毒性学会学術年会 第45回日本毒性学会学術年会

巻号頁・発行日

pp.P-150, 2018 (Released:2018-08-10)

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エポキシ樹脂Bisphenol A diglycidyl ether(BADGE)は缶詰,飲料缶の内面コーティング剤として用いられているが,微量の食品中への移行ならびにエストロゲン活性が報告されている.今回,母体へのBADGE曝露による新生仔脳への影響の有無を明らかにするために,欧州食品安全機構が発がん性がなく安全としたBADGE一日許容摂取量(TDI 0.15 mg/kg/日)およびその10倍量を,マウスの妊娠全期から授乳期にわたり固形食餌に混ぜて投与し,新生仔マウス(1日齢)の大脳皮質層構造および神経分化への影響について検討した.妊娠・授乳期の母体へのTDIの10倍用量のBADGE曝露により,1日齢新生仔マウス脳の頭頂皮質において第2/3層の著明な細胞数低下がみられ,また,錐体細胞のマーカーであるCtip2陽性シグナルが対照群と比べより第5層に限局していた.さらに,ラット初代培養大脳皮質神経細胞へのBADGE(1-100 pM)の2日間曝露により,濃度依存的な神経突起の著明な伸長が認められた.以上の結果より,妊娠・授乳期における高濃度のBADGEへの曝露は,早期の神経分化をもたらす可能性が示唆された.

著者

山田 隆志

出版者

日本毒性学会

雑誌

日本毒性学会学術年会 第45回日本毒性学会学術年会

巻号頁・発行日

pp.S1-3, 2018 (Released:2018-08-10)

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WSSD2020年目標の達成に向けて、膨大な数の試験データのない化学物質の安全性評価が大きな課題となっており、現状のin silico評価の技術レベルの向上、適用範囲の拡大、安全性評価での実運用が強く求められている。近年OECDでは、AOP(毒性発現経路)の開発が精力的に進められており、QSARの適用が困難と考えられる複雑な毒性エンドポイントについて、AOPに基づいてin silico、in vitro、in vivoの情報を組み合わせて化学物質の安全性を評価する統合的アプローチ(IATA)のコンセプトが整理されつつある。2020年以降は動物実験への依存度を軽減しつつ、化学物質が発現しうるヒトへの毒性を高精度で予測するin silico評価技術を確立し、IATAに基づいてヒト健康リスク評価のストラテジーを進化させる動きが加速すると考えられる。 我々は、これまでにヒト健康影響に関するスクリーニング毒性エンドポイントのうち、遺伝毒性に関して、安衛法により実施されたAmes変異原性データから大規模のデータベースを構築した。これをデータセットとして世界中のQSARベンダーに提供することにより、QSARツールの改良を目指す国際共同研究を先導し、予測精度の向上を達成した。さらに、in vitro染色体損傷に関連した新規構造アラートを構築し、染色体損傷の予測性の向上を図った。反復投与毒性に関しては、代謝、メカニズム、毒性データを統合したHESSプラットフォームを開発した。カテゴリーアプローチによるリードアクロスのケーススタディーを作成し、OECD専門家によるレビューを経て、本手法の国際的な調和へ向けた経験を積み重ねてきたところである。リードアクロスでは、信頼性のある試験データを用いて適切な類似性の仮説を設定し、評価の透明性と再現性を確保することが重要である。さらにデータやリソースの制限等に起因する種々の不確実性を解析することによって、利用目的に対する不確実性の許容レベルを議論することが必要となる。

著者

田中 利男

出版者

日本毒性学会

雑誌

日本毒性学会学術年会 第45回日本毒性学会学術年会

巻号頁・発行日

pp.EL3-1, 2018 (Released:2018-08-10)

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動物愛護の観点からなるべく実験動物を使用しない方法に置き換え(Replacement)、使用動物数を削減し(Reduction)、動物に与える苦痛を少なくする(Refinement)という3R の原則が求められています。動物実験代替法としてのin vitro 試験は動物愛護に寄与し、多数の被験物質をハイスループットに評価できる、感度が高い、再現性が良いといった利点が認められます。しかしながらin vitro試験法の限界について多くの研究がなされ、in vivo動物実験が不可欠な分野が多くあることが明らかとなりました。この課題に対応するモデル動物としてのゼブラフィッシュが、脊椎動物として哺乳類やヒトとのゲノム相同性が高いこと、多産性や飼育管理が容易であり、体外受精であり臓器形成が驚くべき速さで完成することなど多くの優越性が認められ、まずはじめに発生毒性試験に使用されると思われます。そこで、世界的に最も頻用されているABラインの受精後自然歴を、12,609個の受精卵で解析すると6dpf(受精後日)までに2544個の受精卵が死亡し、956個体に形態異常が認められ、このまま発生毒性試験に使用すると精度が低いことが明らかとなりました。しかしながら、3-5hpf(受精後時間)における画像診断により5-7dpfにおける、正常、異常、死亡を予測できることを見出し、化合物投与の6hpfまでに選択することが、可能となりました。これを基盤に世界に先駆けたゼブラフィッシュ受精卵品質管理プロトコルを確立しました。その後、多施設において、このゼブラフィッシュ受精卵品質管理プロトコルの有効性を検証しました。さらに、ゼブラフィッシュ受精卵のハイスループット共焦点タイムラプス法により、5-7dpfにおける形態異常の連続発生時系列解析を可能としたので、サリドマイド発生毒性研究に応用し、その成果を報告します。

著者

平 久美子

出版者

日本毒性学会

雑誌

日本毒性学会学術年会 第45回日本毒性学会学術年会

巻号頁・発行日

pp.S5-4, 2018 (Released:2018-08-10)

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ネオニコチノイドは、農作物、愛玩動物、建築資材などに適用がある浸透性殺虫剤で、imidacloprid、acetamiprid、thiacloprid、nitenpyram、thiamethoxam、clothianidin、dinotefuranの7種に加え、中国で使用されているcycloxaprid、paichonging、imidaclothizがある。ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)に対し競合的変調作用を有するが、脊椎動物nAChRへの作用が比較的弱いことを安全性の根拠とする。近年、種子への予防的な大量使用によりミツバチをはじめとする授粉者やその他の生態系サービスを担う広範な種に悪影響を与えたという世界的な科学的証拠に基づき使用の制限が進んでいる。他方、ネオニコチノイド系ではないが浸透性かつ同様の作用のあるsulfoxaflor、flupyradifuroneが新たに市場に導入され、triflumezopyrimが開発中である。これらの浸透性は、水溶性、高いオクタノール/水分配係数、極性溶剤への高い溶解度、生理的pHでの非イオン性、比較的低い分子量(概ね300未満)などと関連する。 ネオニコチノイドはヒトの腸管からよく吸収され、血液脳関門及び胎盤を通過する。生物濃縮は起きにくいが、毒物動態的には、慢性暴露により組織濃度は定常状態レベルに達するか増加する。acetamipridの代謝物N-desmethyl-acetamiprid およびimidaclopridの尿中排泄半減期は約1.5日である。代謝物には原体よりも生物活性の高いものもある。 ネオニコチノイドは一般人の試料から頻繁に検出され、高用量急性もしくは持続暴露による中毒事例が報告されている。哺乳類への慢性暴露は、神経機能および胎児の神経発達に悪影響を及ぼすことが知られている。哺乳類の神経細胞を用いた系では、ニコチンと同等の濃度で作用する例が見出されている。ヒトや哺乳類のnAChRには様々なサブタイプと遺伝多型が存在するが、原体および代謝物がどのくらいnAChRと結合しやすく、また解離しやすいかの毒物動力学はほとんど知られていない。 nAChRをはじめとする神経受容体に競合的変調作用を有する浸透性殺虫剤について毒性評価の枠組みを新たに設け、ヒトでの中毒事例のデータベース化、神経発達毒性、ヒトでの毒物動態、哺乳類nAChRとの毒物動力学など、健康リスク評価に必須なデータの蓄積を学際的かつ包括的に行う必要がある。