著者
鈴木 勉
出版者
星薬科大学
雑誌
基盤研究(B)
巻号頁・発行日
2003

本研究では比較的選択的NR2Bサブユニット構築型N-methyl-D-aspartate(NMDA)受容体拮抗薬であるイフェンプロジルおよび新規κオピオイド受容体作動薬であるTRK-820の覚せい剤依存症治療薬としての可能性を検討した。覚せい剤であるメタンフェタミンを慢性処置し、その後休薬期間を設けると、通常では精神依存を示さない用量のメタンフェタミンにより有意な精神依存の増強、すなわちヒトにおけるフラッシュバック現象を一部反映した逆耐性現象が認められる。そこで、こうした現象に対するイフェンプロジルならびにTRK-820の影響について検討したところ、それぞれの皮下あるいは脳室内へ慢性併用処置することにより、メタンフェタミン慢性処置による精神依存の逆耐性形成は著明かつ有意に抑制された。また、TRK-820の前処置においてはメタンフェタミン慢性投与による側坐核でのドパミン遊離に対する逆耐性形成を有意に抑制した。これらのことから、NMDA受容体拮抗薬イフェンプロジルと新規κオピオイド受容体作動薬TRK-820は、覚せい剤依存症の治療薬として有用である可能性が示唆された。一方本研究では、メタンフェタミン慢性処置による逆耐性形成の分子機構として、側坐核におけるドパミン神経終末のプレシナプス側において、PKCによる促進的なドパミン放出機構の修飾とポストシナプス側におけるNR2Bサブユニット構築型NMDA受容体の増加に伴う細胞内情報伝達機構の変化によって引き起こされている可能性を明らかにした。さらに本研究では、メタンフェタミンが単に神経だけでなく、グリア細胞の中でも特にアストロサイトに対しても作用していることが明らかとなり、これに伴い、メタンフェタミンの逆耐性形成時には、側坐核および帯状回のアストロサイトの形態変化を伴う活性化が顕著であり、アストロサイトの活性化はPKC依存的に引き起こされ、長期に持続することも明らかとなった。以上の結果は、今後、薬物依存患者の治療や乱用の撲滅に繋がる治療薬の開発と治療法の確立に貢献できるものと考えられる。
著者
成田 年
出版者
星薬科大学
雑誌
基盤研究(B)
巻号頁・発行日
2010-04-01

慢性疼痛は適切な初期治療ストラテジーを見出せない場合において、長期的な遺伝子変動を伴った難治性の疾患となる。近年、様々な孤発性難治疾患の発現メカニズムとしてゲノムに書かれた遺伝情報が変更されることなく、個体発生や細胞分化の過程において遺伝子発現が制御される、いわゆる「エピジェネティクス」現象が注目されるようになってきている。本研究では、慢性疼痛におけるエピジェネティクス修飾の網羅的解析を行うことで、エピジェネティクス修飾による細胞の長期的基質変化が慢性疼痛の発現に寄与することを明らかにした。
著者
今井 哲司
出版者
星薬科大学
雑誌
若手研究(B)
巻号頁・発行日
2010

がん疼痛成分の多くを占める神経障害性疼痛については、非ステロイド性抗炎症薬のみならず、モルヒネなどの麻薬性鎮痛薬も効きにくい場合が多く、その治療に難渋することが臨床上非常に深刻な問題となっている。これまでに研究代表者らは、慢性炎症性疼痛動物モデルにおいて麻酔下でfunctional MRI(fMRI)法に従い画像解析を行い、脳内疼痛関連部位の活性化が引き起こされることを明らかにしている。そこで本研究では、fMRIを用いて、脳内の神経活動の変化を指標に"痛みを可視化"し、それらの手法を基軸として薬効スクリーニングを行った。まず、我々は坐骨神経結紮による神経障害性癖痛における脳内疼痛関連領域の神経活性化について、fMRIのblood oxygenation level dependent (BOLD)シグナルを指標に評価を行った。その結果、神経障害性疼痛下では、疼痛シグナルの脳内中継核である視床や痛みの認知などに重要である前帯状回(CG)および一次体性感覚野(S1)領域での著明な神経活動の亢進が認められた。このような条件下、抗てんかん薬および帯状疱疹後神経痛治療薬であるガバペンチンあるいは抗てんかん薬、躁うつ病治療薬および三叉神経痛治療薬として使用されるカルバマゼピンについて、fMRI法に準じ、同様の検討を行った。その結果、神経障害性痔痛を有意に抑制する用量の両薬物を前処置した群においては、坐骨神経結紮による神経障害性疼痛における脳内疼痛関連領域の神経活性化は完全に抑制された。以上本研究より、fMRI法を用いて、神経障害性疼痛の発症ならびにその維持に関連する脳部位を特定し"痛みを可視化"することに成功した。また、神経障害性疼痛の治療において、ガバペンチンおよびカルバマゼピンが有効な薬物であることが明らかとなった。本研究のように、"痛みの可視化"を基軸とした薬効スクリーニングは、疼痛治療における優れた薬物選択アルゴリズムを確立するうえで有用であると考えられる。
著者
竹ノ谷 文子 塩田 清二 影山 晴秋 鈴木 勉
出版者
星薬科大学
雑誌
基盤研究(C)
巻号頁・発行日
2011

抗肥満ペプチドは摂食やエネルギー代謝亢進があるが、このペプチドと運動を活用して肥満動物に抗肥満作用を活用した報告はない。本研究では、抗肥満ペプチドの点鼻投与法を動物実験で確立した。さらに抗肥満ペプチド点鼻投与と走行運動により、摂食抑制とエネルギー代謝亢進作用を詳細に検討した結果、摂食量や体重減少を得られた。この抗肥満ペプチドと運動療法をヒトへ臨床応用すれば、画期的な抗肥満療法の開発ができると示唆される。
著者
三澤 美和 千葉 義彦 酒井 寛泰
出版者
星薬科大学
雑誌
基盤研究(C)
巻号頁・発行日
2006

アレルギー性気管支喘息時に発現する気道過敏性の発症機序を薬理分子生物学的に検討を行い、以下の成果を得た。1.抗原反復チャレンジラットから摘出した気管支は endothelin-1(ET-1)収縮反応性が増大していた。このET-1 収縮反応性亢進にはCa^<2+>感受性亢進現象が関与しており、CTI-17とミオシン軽鎖キナーゼのリン酸化(活性化)が亢進していることに起因していた。2.反復抗原チャレンジにより気管支の matrix metalloproteinase (MMP)-12 mRNAとタンパク質の発現と活性化が亢進しており、MMP-12 が気道過敏性に関与していることを明らかにした。3.抗原暴露後に気管支平滑筋において活性化される転写因子を核抽出液を用いて protein/DNA array にて網羅的に把握した。活性化された転写因子のうち、RhoA プロモーター領域の配列と結合する可能性がある転写として、USF-1、Sp1、NF-E1、STAT5、STAT6 をつきとめた。4.Interleukin-13 は転写因子 STAT6を介して気道過敏性を発現した。5.Statin 系薬物である lovastatin をin vivo で投与することによって、抗原反復チャレンジによって発現するラット気道過敏性を ex vivo において抑制することが判明した。その際 RhoAの細胞膜への移行もlovastatin が抑制することも明らかとなり、statin系薬物が気管支喘息における気道過敏性の改善に有効である可能性を示唆した。6.Glucocorticoids は抗原誘発時に気管支平滑筋においてみられる RhoAupregulation を抑制することにより、気管支喘息に有効性を示すことが示唆された。
著者
神保 太樹
出版者
星薬科大学
雑誌
若手研究(B)
巻号頁・発行日
2012-04-01

近年、我が国では認知症の治療効果をはじめとして、匂いの持つ機能性(嗅ぐことによって心身に与えられる影響)に注目が集まっています。しかし、特に脳に対する機能性についてメディア等で広く知られている状態にも関わらず、匂いが脳のどのような部位に作用するかや、個々人の体質によって効果に差があるのかははっきりと分かっていません。そこで、脳機能イメージング技術を用いて匂いが脳のどのような場所に影響を与えるかを可視化しました。さらに匂いによく触れる機会がある人について、匂いが脳に与える影響が異なることも観察しました。この結果を活かし、匂いによる機能性がより有益かつ効果的に利用される為の一助となれば幸いです。