2 0 0 0 OA 抗がん剤の作用機序における活性酸素シグナル伝達機構の解明
本研究の目的は、抗がん剤と活性酸素(ROS) との関係に注目し、抗がん剤の効果・副作用の発現を酸化ストレスの観点から明らかにすることである。今回、薬物としてマイトマイシンC (MMC)、ピラルビシン (THP)、カルノシン酸 (CA)を使用した。THP, CAは、Cu(II)存在下では濃度依存的にDNAを損傷し、この損傷にはROSが関与していた。また、培養細胞の実験で、MMC, THP, CAの細胞死において共にH2O2の関与を示唆しており、これらの細胞死誘導因子すなわち抗がん作用因子としてROSの1つであるH2O2が重要であることが明らかになった。
- 著者
- 及川 伸二 村田 真理子 平工 雄介 川西 正祐 Shinji Oikawa Mariko Murata Yusuke Hiraku Shosuke Kawanishi 三重大学医学部衛生学教室 三重大学医学部衛生学教室 三重大学医学部衛生学教室 三重大学医学部衛生学教室 Department of Hygiene Mie University School of Medicine Department of Hygiene Mie University School of Medicine Department of Hygiene Mie University School of Medicine Department of Hygiene Mie University School of Medicine
- 出版者
- 日本環境変異原学会
- 雑誌
- 環境変異原研究 = Environmental mutagen research communication (ISSN:09100865)
- 巻号頁・発行日
- vol.23, no.3, pp.207-213, 2001-12-22
- 参考文献数
- 33
Reactive oxygen species are capable of causing damage to various cellular constituents, such as DNA, proteins and lipids, leading to carcinogenesis, aging and a number of diseases. We have investigated the sequence specificity of oxidative stress-mediated DNA damage by using ^<32>P-labeled DNA fragments obtained from the human c-Ha-ras-1, p53 and p16 genes. The sequence specificity of DNA damage plays the key role in the mutagenic process, and affects the mutation frequency. Therefore, investigation on sequence specificity of DNA damage would provide clues on the biological significance of DNA damage which in turn may be beneficial for cancer prevention strategy. Here we discuss the mechanisms and sequence specificity of DNA damage caused by various environmental chemicals and UVA-activated photosensitizers in relation to carcinogenesis and aging.
1 0 0 0 OA 黄砂曝露マウスの肺における酸化ニトロ化DNA損傷に基づく発がん性評価と予防
大気中浮遊微粒子はヒトに発がん性があり、粘膜付着や肺への進入により炎症を起こす。本研究では、黄砂を曝露したマウスの肺に炎症が認められた。また、酸化DNA損傷マーカーの8-oxodGの増加や、ニトロ化DNA損傷マーカーの8-ニトログアニンの増加が示された。プロテオーム解析では、黄砂曝露により発現量の増減がみられるタンパク質が見つかった。抗酸化および抗腫瘍に関わるタンパク質のひとつが増加傾向、癌抑制に関わる可能性とヒト肺腫瘍での減少が報告されているタンパク質のひとつが減少傾向にあることが分かった。以上、黄砂曝露によって炎症と酸化ニトロ化DNA損傷が起こる可能性が示された。
1 0 0 0 OA 環境因子とマイクロRNA:DOHaD研究への応用と展望
- 著者
- 平工 雄介
- 出版者
- 一般社団法人日本衛生学会
- 雑誌
- 日本衛生学雑誌 (ISSN:00215082)
- 巻号頁・発行日
- vol.73, no.2, pp.105-109, 2018 (Released:2018-05-31)
- 参考文献数
- 23
In Japan, the prevalence of low birth weight (< 2,500 g) has been increasing, probably owing to leanness, exposure to toxic chemicals and smoking. Epidemiological studies revealed that low birth weight poses risks of hypertension, coronary heart diseases and diabetes. Although the precise mechanism has not been understood, there is an urgent need for appropriate public health interventions. MicroRNA (miRNA) is a small RNA consisting of approximately 22 nucleotides and distributed in a wide variety of organs and body fluids. miRNAs are involved in the pathogenesis of various human diseases and expected to be their potential biomarkers. The interest on the study on miRNA in the research field of developmental origins of health and disease (DOHaD) has been growing, and the number of related papers has been increasing. There are several molecular epidemiological studies on the relationship between maternal miRNA and fetal development. The effects of smoking and dietary factors on miRNA expression and fetal development have been investigated in epidemiological and experimental studies. However, the role of maternal miRNA in fetal development has not been well understood so far. In this review, the current status of studies on miRNA expression in DOHaD research is described and future perspectives are discussed.
大気中汚染物質の中でも、特に屋内の化学物質による健康障害は緊急に解決されるべき重要な問題である。新築住宅の室内では、建築材料や家具に使用される接着剤や塗装剤などからホルムアルデヒド、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼンなどの揮発性有機化合物(VOC)が空気中に放出される。ごれらの物質には少量でも長期にわたり連続的に曝露されるため、発がんなどの健康障害が懸念される。エチルベンゼンはラットで腎に、マウスで肺、肝臓に悪性腫瘍を形成するという報告がある。本研究ではVOC、特にエチルベンゼンによる遺伝子損傷機構をヒトがん関連遺伝子DNA断片を用いて解析した。我々はエチルベンゼンを太陽光に曝露した場合に過酸化水素および過酸化物が生成され、銅存在下で酸化的DNA損傷を起こすことを明らかにした(BBRC 2003)。さらに我々は代謝活性化されたエチルベンゼンによるDNA損傷について検討した。エチルベンゼンはラット肝ミクロソームによりベンゼン環の水酸化を受けてエチルハイドロキノンおよび4-エチルカテコールに代謝されることが判明した。これらの代謝物は銅存在下で酸化的DNA損傷を起こした。生体内還元物質NADHの添加により、4-エチルカテコールによる酸化的DNA損傷は劇的に増強した。酸化的DNA損傷にはこれらの代謝物の酸化還元サイクルに伴い生成されるCu(I)と過酸化水素が関与することが明らかになった(Chem.Biol.Interact.2004)。これらの結果から、VOCの代謝物や光生成物などによる遺伝子損傷が、突然変異を介した発がんおよび免疫細胞の直接的な傷害による免疫能低下をもたらし、両者の相互作用が室内汚染物質による健康障害に関与すると考えられる。また我々は種々の環境発がん因子により生成される活性種がDNA損傷をもたらすことを明らかにし、研究報告を多数行っている。
1 0 0 0 OA 酸化ストレスによるクラスターDNA損傷機構とその変異における役割
- 著者
- 及川 伸二 大西 志保 村田 真理子 平工 雄介 川西 正祐
- 出版者
- 日本環境変異原学会
- 雑誌
- 環境変異原研究 (ISSN:09100865)
- 巻号頁・発行日
- vol.26, no.2, pp.125-133, 2004 (Released:2005-12-21)
- 参考文献数
- 24
Reactive oxygen species generated by environmental factors, such as radiation, UV and chemicals can cause sequence-specific DNA damage and play important roles in mutagenesis and carcinogenesis. We have investigated sequence specificity of oxidative stress-mediated DNA damage by using 32P-labeled DNA fragments obtained from the human c-Ha-ras-1, p53 and p16 genes. Free hydroxyl radicals cause DNA damage with no marked site specificity. Copper-hydroperoxo complex caused DNA damage at thymine, cytosine and guanine residues. 1O2 preferentially induces lesions at guanine residues. Benzoyloxyl radical specifically causes damage to the 5’-G in GG sequence; this sequence is easily oxidized because a large part of the highest occupied molecular orbital of this radical is distributed on this site.Recently, we demonstrated that BP-7,8-dione, a metabolite of carcinogenic benzo [a] pyrene (BP) , strongly damaged the G and C of the 5’-ACG-3’ sequence complementary to codon 273 of the p53 gene in the presence of NADH and Cu (II) . BP-7,8-dione also caused preferential double base lesion at 5’-TG-3’ sequences. Since clustered DNA damage is poorly repaired, it is speculated that induction of the double base lesions in DNA might lead to activation of proto-oncogene or inactivation of the tumor suppressor gene. Therefore, oxidative DNA damage induced by BP-7,8-dione, especially double base lesions, may participate in the expression of carcinogenicity of BP in addition to DNA adduct formation. Here, we discuss the mechanisms of sequence-specific DNA damage including clustered DNA damage in relation to mutagenesis and carcinogenesis.
