2 0 0 0 OA 抗がん剤の作用機序における活性酸素シグナル伝達機構の解明
本研究の目的は、抗がん剤と活性酸素(ROS) との関係に注目し、抗がん剤の効果・副作用の発現を酸化ストレスの観点から明らかにすることである。今回、薬物としてマイトマイシンC (MMC)、ピラルビシン (THP)、カルノシン酸 (CA)を使用した。THP, CAは、Cu(II)存在下では濃度依存的にDNAを損傷し、この損傷にはROSが関与していた。また、培養細胞の実験で、MMC, THP, CAの細胞死において共にH2O2の関与を示唆しており、これらの細胞死誘導因子すなわち抗がん作用因子としてROSの1つであるH2O2が重要であることが明らかになった。
がんの化学予防に用いられることの多い抗酸化物質についてヒト遺伝子損傷性により安全性を評価した。種々の抗酸化物質を用いて単離DNAあるいは細胞内DNAに対する損傷性を検討した。ヒト培養細胞に抗酸化物質を添加し、一定時間後に細胞からDNAを抽出し、パルスフィールドゲル電気泳動法により細胞のDNA損傷性を検討した。その結果、ビタミンA、レチナール、α-トコフェロールおよびケルセチンでは細胞内DNA損傷が検出された。また、酸化的DNA損傷の指標である8-ヒドロキシデオキシグアノシン(8-OH-dG)生成量を電気化学検出器付HPLCにて定量したところ、細胞内8-OH-dG生成量はビタミンA、レチナールおよびN-アセチルシステインの添加で有意な増加が認められた。単離DNAに対するDNA損傷性の検討では、抗酸化物質と^<32>Pでラベルしたヒトがん抑制遺伝子p53のDNA断片と金属イオン存在下で反応させ、電気泳動を行いオートラジオグラムを得た。その結果、ビタミンA、レチナール、α-トコフェロール、ケルセチンおよびN-アセチルシステインは銅(II)イオン存在下で塩基特異性を有するDNA損傷を来すことが明らかとなった。このDNA損傷は,カタラーゼあるいは銅(I)イオンの特異的キレート剤であるバソキュプロインにより抑制されたことから、過酸化水素および銅(I)イオンの関与が考えられた。また、同様の実験条件で8-OH-dGの増加を確かめた。以上の結果より、抗酸化物質は酸化抑制作用のみならず、ある条件下では酸化促進作用を示し、DNA損傷性を有することが明らかとなった。これらの酸化的DNA損傷が発がん過程のイニシエーションとプロモーションに関与する可能性があり、抗酸化剤の予防的投与の危険性が示された。第一次予防の重要性に鑑み、安全性を十分検討した上で、がんの化学予防に抗酸化物質を適用することが望まれる。
- 著者
- 及川 伸二 村田 真理子 平工 雄介 川西 正祐 Shinji Oikawa Mariko Murata Yusuke Hiraku Shosuke Kawanishi 三重大学医学部衛生学教室 三重大学医学部衛生学教室 三重大学医学部衛生学教室 三重大学医学部衛生学教室 Department of Hygiene Mie University School of Medicine Department of Hygiene Mie University School of Medicine Department of Hygiene Mie University School of Medicine Department of Hygiene Mie University School of Medicine
- 出版者
- 日本環境変異原学会
- 雑誌
- 環境変異原研究 = Environmental mutagen research communication (ISSN:09100865)
- 巻号頁・発行日
- vol.23, no.3, pp.207-213, 2001-12-22
- 参考文献数
- 33
Reactive oxygen species are capable of causing damage to various cellular constituents, such as DNA, proteins and lipids, leading to carcinogenesis, aging and a number of diseases. We have investigated the sequence specificity of oxidative stress-mediated DNA damage by using ^<32>P-labeled DNA fragments obtained from the human c-Ha-ras-1, p53 and p16 genes. The sequence specificity of DNA damage plays the key role in the mutagenic process, and affects the mutation frequency. Therefore, investigation on sequence specificity of DNA damage would provide clues on the biological significance of DNA damage which in turn may be beneficial for cancer prevention strategy. Here we discuss the mechanisms and sequence specificity of DNA damage caused by various environmental chemicals and UVA-activated photosensitizers in relation to carcinogenesis and aging.
1 0 0 0 OA 抗炎症薬によるがん発生および悪性化の抑制機構の解明と戦略的がん化学予防
腫瘍形成時やがん組織周辺の炎症部位では、炎症関連DNA損傷が誘発され、がんの発生や悪性化を引き起こす。炎症シグナルとして働き、最近がん治療の標的分子として注目を集めているHMGB1 (High-Mobility Group Box1) が、遺伝子変異や細胞死誘導の繰り返しに重要な役割を果たしていることから、本研究では、HMGB1特異的阻害剤で抗炎症薬のグリチルリチンによる炎症関連DNA損傷抑制機構を解明する。また、本研究では炎症性微小環境中での抗炎症薬による炎症関連DNA損傷制御の分子機構を解明することにより、がんの発生のみならず悪性化も制御する新しい戦略的がん化学予防法を開発する。
1 0 0 0 OA 六価クロムによるDNA損傷
- 著者
- 川西 正祐
- 出版者
- 公益社団法人 日本農芸化学会
- 雑誌
- 日本農芸化学会誌 (ISSN:00021407)
- 巻号頁・発行日
- vol.61, no.2, pp.246-249, 1987-02-15 (Released:2009-02-18)
- 参考文献数
- 19
1 0 0 0 OA 黄砂曝露マウスの肺における酸化ニトロ化DNA損傷に基づく発がん性評価と予防
大気中浮遊微粒子はヒトに発がん性があり、粘膜付着や肺への進入により炎症を起こす。本研究では、黄砂を曝露したマウスの肺に炎症が認められた。また、酸化DNA損傷マーカーの8-oxodGの増加や、ニトロ化DNA損傷マーカーの8-ニトログアニンの増加が示された。プロテオーム解析では、黄砂曝露により発現量の増減がみられるタンパク質が見つかった。抗酸化および抗腫瘍に関わるタンパク質のひとつが増加傾向、癌抑制に関わる可能性とヒト肺腫瘍での減少が報告されているタンパク質のひとつが減少傾向にあることが分かった。以上、黄砂曝露によって炎症と酸化ニトロ化DNA損傷が起こる可能性が示された。
1 0 0 0 OA 京都府下元マンガン鉱採掘等作業従事者にみられたマンガン中毒の実態
- 著者
- 佐野 晴洋 山下 節義 川西 正祐 井口 弘 吉永 侃夫 小城 勝相 塚本 幾代 藤田 博美 岡本 浩子 加藤 伸勝 宮本 宣博 浮田 義一郎 山根 秀夫 森 律 池田 栄三 乾 修然 藤岡 惇 阿部 醇吉
- 出版者
- 日本衛生学会
- 雑誌
- 日本衛生学雑誌 (ISSN:00215082)
- 巻号頁・発行日
- vol.37, no.2, pp.566-579, 1982-06-30 (Released:2009-02-17)
- 参考文献数
- 32
- 被引用文献数
- 1 3
An epidemiological survey and clinical investigations were carried out on 162 retired workers from manganese mines and ore grinders, who were the residents of the Tamba district of Kyoto Prefecture. Most of the workers had been employed in small industrial factories with less than five employees under very poor working conditions. Fifty-five percent of them had worked in the mines and factories for longer than 11 years. Forty-six percent had been retired for 11-20 years, whereas 27% for longer than 21 years. A group of 124 people living in the same region but who had not been exposed to manganese served as the control group.The incidence of subjective symptoms associated with chronic manganese poisoning such as emotional instability, psychomotor irritability and neurologic abnormalities was apparently high in the experimental group and it increased with the period of exposure to manganese dust. Twenty-eight percent of the workers reported the subjective symptoms while they were employed, but 45% of them reported as late as six years after they retired.Of the retired workers, five (3.1%) had parkinsonism, three (1.9%) showed symptoms of hemiparkinsonism, and fifteen (9.3%) showed neurological symptoms including maskedlike, gait unbalance, slurred speech and imparied fine movements. Forty-five percent of these patients recognized these abnormalities for more than five years after they had left the contaminated workings. It is noteworthy that 39% of the retired workers were diagnosed as having pneumoconiosis.Some of the problems encountered in diagnosing manganese poisoning after exposure has been terminated is also discussed here.
1 0 0 0 OA 酸化ストレスによるクラスターDNA損傷機構とその変異における役割
- 著者
- 及川 伸二 大西 志保 村田 真理子 平工 雄介 川西 正祐
- 出版者
- 日本環境変異原学会
- 雑誌
- 環境変異原研究 (ISSN:09100865)
- 巻号頁・発行日
- vol.26, no.2, pp.125-133, 2004 (Released:2005-12-21)
- 参考文献数
- 24
Reactive oxygen species generated by environmental factors, such as radiation, UV and chemicals can cause sequence-specific DNA damage and play important roles in mutagenesis and carcinogenesis. We have investigated sequence specificity of oxidative stress-mediated DNA damage by using 32P-labeled DNA fragments obtained from the human c-Ha-ras-1, p53 and p16 genes. Free hydroxyl radicals cause DNA damage with no marked site specificity. Copper-hydroperoxo complex caused DNA damage at thymine, cytosine and guanine residues. 1O2 preferentially induces lesions at guanine residues. Benzoyloxyl radical specifically causes damage to the 5’-G in GG sequence; this sequence is easily oxidized because a large part of the highest occupied molecular orbital of this radical is distributed on this site.Recently, we demonstrated that BP-7,8-dione, a metabolite of carcinogenic benzo [a] pyrene (BP) , strongly damaged the G and C of the 5’-ACG-3’ sequence complementary to codon 273 of the p53 gene in the presence of NADH and Cu (II) . BP-7,8-dione also caused preferential double base lesion at 5’-TG-3’ sequences. Since clustered DNA damage is poorly repaired, it is speculated that induction of the double base lesions in DNA might lead to activation of proto-oncogene or inactivation of the tumor suppressor gene. Therefore, oxidative DNA damage induced by BP-7,8-dione, especially double base lesions, may participate in the expression of carcinogenicity of BP in addition to DNA adduct formation. Here, we discuss the mechanisms of sequence-specific DNA damage including clustered DNA damage in relation to mutagenesis and carcinogenesis.
