著者

江馬 眞 原 洋明 松本 真理子 広瀬 明彦 鎌田 栄一

出版者

日本毒性学会

雑誌

日本トキシコロジー学会学術年会 第34回日本トキシコロジー学会学術年会

巻号頁・発行日

pp.5026, 2007 (Released:2007-06-23)

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食品添加物として使われているpolysorbate 80 (PS80)のラットにおける発生神経毒性をOECD試験ガイドライン・ドラフトに準拠して実施した。ラットの妊娠0日から分娩後21日まで、0, 0.018, 0.13, 1.0または7.5%のPS80 (0, 0.04, 0.25, 1.86, or 16.78 ml/kg bw/day)を含む飲水を自由摂取させた。妊娠ラットは自然分娩させ、児は21日に離乳させた。妊娠中及び授乳中の母ラットの体重は7.5%投与群で有意に低かった。繁殖指標へのPS80投与に関連した影響は認められなかった。児の生後14-15日、 17-18日、 20-21日、 33-37日及び60-66日の20時、2時、8時及び14時に測定した自発運動量にはPS80投与の影響はみられなかった。耳介開展、毛生及び切歯萌出等の発育指標、性成熟、正向反射、負の走地性、瞳孔反射、耳介反射、疼痛反応、空中正向反射にはPS80投与の影響は観察されなかった。条件回避反応については、生後23-27日の検査において7.5%投与群の雌雄の児で回避反応率の低下がみられたが、生後60-67日の検査ではいずれのPS80投与群にも投与の影響は認められなかった。離乳前及び離乳後の児体重は7.5%投与群の雌雄で対照群に比べて有意に低かった。生後22日及び70日の雌雄の児の主要器官重量にPS80投与の影響はみられず、脳、脊髄及び座骨神経の病理組織学的所見にもPS80投与の影響は観察されなかった。以上の結果から、ラットの妊娠中及び授乳中にPS80を含む飲水を与えたとき、母体及び児の体重低下を引き起こす7.5%投与群において一過性の条件回避反応率の低下が惹起されることが明らかになった。本実験におけるNOAELは1.0% (1.86 ml/kg bw/day)と考えられた。

著者

広瀬 明彦 西浦 博

出版者

公益財団法人 産業医学振興財団

雑誌

産業医学レビュー (ISSN:13436805)

巻号頁・発行日

vol.34, no.1, pp.1-16, 2021 (Released:2021-05-13)

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近年、許容値などを設定するための参照値あるいはPODとして、NOAELを用いる手法に変わって、ベンチマークドース法が適用される事例が増えてきている。特に食品関連の化学物質の許容値設定において、欧州食品庁やWHO・FAOの合同専門家会議での用量反応評価ガイドラインでは、ベンチマークドース法の適用がデフォルトとなることが示されている。ベンチマークドース法によりBMDLを算定する手法については、従来は実験データに最も適合する統計モデルを各評価機関が設定したモデル選択規準に従って選定してBMDLを算出していたが、近年は二値データおよび連続値データをモデル化するのに適した標準的な数種の数理モデルを平均化してBMDLを算出することが主流になってきている。さらに実験データに数理モデルを適合させる手法は、従来の頻度論的手法からベイズ推定を用いた手法に代わりつつある。

著者

井上 薫 重田 善之 梅村 隆志 西浦 博 広瀬 明彦

出版者

公益社団法人 日本食品衛生学会

雑誌

食品衛生学雑誌 (ISSN:00156426)

巻号頁・発行日

vol.62, no.2, pp.56-64, 2021-04-25 (Released:2021-04-22)

参考文献数

19

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本研究では,5種の毒性試験事例から得たさまざまな病理組織学的所見の発生頻度データに実際にベンチマークドーズ(BMD)法を適用し,本法を発生頻度データに適用する際の留意点をまとめた.事例検討の結果,重要な所見について,毒性学的意義や用量相関性等が担保できれば,病変の程度毎に発生頻度データがある場合はある程度以上の発生頻度に対して,あるいは重症度が高い続発性病変ではなく,より毒性学的意義があると判断された前段階の病変の発生頻度データに対して,BMD法を適用することは妥当であることが確認された.また,BMD法を適用する必要性が高く,入手した個別所見の発生頻度データでは毒性学的にも統計学的にも妥当な計算結果を得られない場合は,可能であれば個体別の病理組織学的検査データまで遡り,新たに求めた総括的な所見名(診断名)に対する発生頻度データに基づきBMD法適用を試みることを提言した.BMD法適用の際は,必ず毒性病理学,毒性学,統計学の専門家が本法適用の対象となる所見やその発生頻度と計算結果を分析し,可能な限り統計学的にも毒性学的にも妥当な適用となるよう議論する必要がある.

著者

田邊 思帆里 広瀬 明彦 Maurice Whelan 山田 隆志

出版者

公益社団法人 日本薬学会

雑誌

YAKUGAKU ZASSHI (ISSN:00316903)

巻号頁・発行日

vol.140, no.4, pp.485-489, 2020-04-01 (Released:2020-04-01)

参考文献数

8

被引用文献数

2

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The Organisation for Economic Co-operation and Development (OECD) has initiated the adverse outcome pathway (AOP) Development Program in which the concept of AOP is applied to evaluate the safety of molecules such as chemicals. This program aims to assist regulatory needs and construct a knowledge base by accumulating AOP case studies. AOP consists of a molecular initiating event (MIE) as the initiating event of the pathway; key events (KEs) as the events themselves, such as cellular-molecular interactions; and adverse outcome (AO), such as signaling transduction-induced toxicity, as adverse events. KEs are extracted as important events at various levels, such as the molecular, cellular, tissue, organ, individual, and species levels; measurement of KEs and key event relationships (KERs), including mechanisms, plausibility, species differences, and empirical support information, are gathered. The development status of the AOP relating to histone deacetylase inhibition-induced testicular toxicity, currently being reviewed by the OECD, has been introduced. The AOP describing malignancies by Wnt ligand stimulation and Wnt signaling activation using gene expression network analysis-based mechanisms in molecular pathway elucidation has been suggested.

著者

広瀬 明彦

出版者

日本毒性学会

雑誌

日本毒性学会学術年会

巻号頁・発行日

vol.44, pp.S21-5, 2017

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発がん性物質の定量的なリスク評価においては、リスク算定の対象となる腫瘍の発現メカニズムが遺伝毒性、特に遺伝子の変異に基づくものであるかどうかでそのアプローチが異なる。発癌のメカニズムが、プローモーション作用に基づく場合や、細胞傷害を起因とした組織の再生過程で誘発される場合、変異原性の伴わない染色体異常に基づくと考えられる場合では、NOAEL等のPODに不確実係数を適用してTDIを算定している。一方、変異原性が明らかな場合は、数理モデルを用いたユニットリスク、最近ではベンチマークドース(BMDL)からの直性外挿に基づく計算した10^-5から10^-6リスクに相当する値を基準値や管理のための参照値として設定する手法を採用する。しかし、この変異原性の有無を科学的に明らかにすることは困難であることが多い。このような場合に、同じ発がん性が疑われる物質の評価でも、管理機関やリスク評価を審議する委員会等の科学的なポリシーの違いが反映され、異なった評価結果がもたらされることがある。さらに、選択するモデルの違いによる算定結果が、低用量まで外挿する場合に比べて小さくなる利点を持つと考えられているベンチマークドース法においても、実際のリスク評価に採用するモデルの選択により数倍から10倍近くの違いをもたらすことことがあり、例えば、数理モデルの選択基準の違いが反映された結果、同じ発がん性物質のリスク評価が国際的な評価機関の間でも大きな隔たりが示されることがある。本発表では、変異原性の有無の違いに基づく閾値の有無が行政的な発がん性評価の結果に違いをもたらした事例や、同じ閾値なしとして評価したにもかかわらずベンチマークドース法の数理モデル選択の違いにより、異なったPODが算定された事例を紹介することにより、行政的な観点における発がん性物質のリスク評価にたいする閾値の有無の判断が与えるインパクトについて考えてみたい。

著者

石井 明子 橋井 則貴 松本 真理子 香取 典子 新井 進 粟津 洋寿 磯野 哲也 井上 友美 永座 明 大山 幸仁 奥村 剛宏 梶原 大介 田熊 晋也 丹下 浩一 塚原 正義 筒井 麻衣子 寺島 伊予 中川 泰志郎 服部 秀志 林 慎介 原 芳明 松田 博行 村上 聖 矢野 高広 巌倉 正寛 大政 健史 川崎 ナナ 広瀬 明彦

出版者

一般社団法人日本PDA製薬学会

雑誌

日本PDA学術誌 GMPとバリデーション (ISSN:13444891)

巻号頁・発行日

vol.19, no.2, pp.15-29, 2017 (Released:2017-12-21)

参考文献数

17

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The use of single-use systems has been getting more popular in biologics manufacturing. Utilization of this novel technology enables the efficient manufacturing, including prevention of cross contamination, flexibility to manufacture multiple products, and elimination of the need for cleaning and steam sterilization including those validations. In order to ensure the quality and stable supply of biologics, appropriate risk management considering the characteristics of the system is necessary. However, there is no regulatory document describing the examples or recommendations on it. In 2015, we published the White paper of “Approaches to Quality Risk Management When Using Single-Use Systems in the Manufacture of Biologics” in AAPS PharmSciTech, which was a fruit of discussion in the research group consisting of Japanese pharmaceutical manufacturers, single-use suppliers, academia and regulatory agencies. This review introduces the contents of the White paper with some revision reflecting the comments on it as well as the discussion in our research group after publishing the paper. The basic concept is consistent with ICH guideline on quality risk management. Here we describe the points to consider in risk assessment as well as in risk control when single-use systems are used in biologics manufacturing.

著者

広瀬 明彦

出版者

日本毒性学会

雑誌

日本毒性学会学術年会 第43回日本毒性学会学術年会

巻号頁・発行日

pp.S4-2, 2016 (Released:2016-08-08)

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近年の分析技術の発展により、環境由来の化学物質による汚染以外にも認可された食品添加物等の中の不純物質や調理中に生成する化学物質として、極めて微量の遺伝毒性発がん性物質が食品中に含まれていることが明らかになってきた。そのため、これらの遺伝毒性発がん物質の食品経由による曝露を可能な限り低減・管理するためには、推計学的手法を用いた定量的評価を行うことが必要となってきている。国際的な食品関連分野における評価における本格的な遺伝毒性発がん物質の定量的な評価は2005年のJECFA会議から始まり、アクリルアミドを含む遺伝毒性発がん物質に対して、ベンチマークドース(BMD)手法よって求められたBMDL(BMDの95%信頼下限値)と曝露量の比を表す曝露マージン(MOE)が、JECFAとして初めて定量的な評価指標として導入された。一方で水質や大気中などの汚染物質の基準値設定では、以前よりBMDLから求める直線外挿法による10-5等のリスクに相当する曝露量が基準値として採用されている。このことからMOEはリスクの大きさを直接示す指標であると捉えられがちであるが、基準値への適用も含めてリスク管理のための定量的指標の一つに過ぎない。現実的に動物試験や疫学研究で発がん性の有意差が検出可能な曝露レベルにおける誘発データのみでは、10-5レベルのリスクに相当する低用量域の曝露モデルを確立することができないために、生物学的に最も保守的なモデルに近い直線外挿モデルを管理の基準として採用せざるを得ない事情によるものである。今後リスク推定をより精緻なものにするためには、低用量域の曝露における発がん性機序や体内動態などを定量的に説明できるモデルの構築が望まれる。本講演では、食品安全委員会が本年にその健康影響評価を取り纏めたアクリルアミドの事例を中心にBMD手法の基本原理とその適用事例、今後の課題について解説する。