著者

齊藤 奈英 多田 幸雄 岡部 隆義 長野 哲雄

出版者

情報計算化学生物学会

雑誌

Chem-Bio Informatics Journal (ISSN:13476297)

巻号頁・発行日

vol.17, pp.34-37, 2017-04-08 (Released:2017-04-08)

参考文献数

11

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偽性低アルドステロンII型は、常染色体優性遺伝疾患であり非常に稀な家族性高血圧症である。これは、WNK1 [with no K (lysine) protein kinase-1]あるいはWNK4の機能亢進に起因するとされている。これらのWNKは、多くのキナーゼに存在するβ3 strandのリジン残基がシステインに置き換わっており、また、ATP結合サイトのすぐ後ろにバックポケットがあるという特徴的な構造をしている。したがって、この特徴的なバックポケット及び活性に重要な役割を果たしていることも知られているグリシンリッチループにあるリジン残基(WNK1のLys233)と相互作用する化合物は、WNK1及びWNK4の選択的阻害剤であることが予測される。本研究では、フラグメントライブラリー化合物及び競合結合アッセイを用いて、ヒンジ領域ではなく、バックポケットと選択的に相互作用する化合物を選択した。得られた化合物は、1,3-イソキノリンジオールと4-メチル1,3-イソキノリンジオールであった。これらの化合物にプロトンドナーとなる置換基を導入すると、Leu369 (WNK1) に水素結合し、WNK1及びWNK4に対する選択的な阻害剤を得るためのシード化合物となると予想される。

著者

齊藤 奈英 多田 幸雄 岡部 隆義 長野 哲雄

出版者

情報計算化学生物学会

雑誌

Chem-Bio Informatics Journal (ISSN:13476297)

巻号頁・発行日

vol.17, pp.30-33, 2017-03-30 (Released:2017-03-30)

参考文献数

9

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偽性低アルドステロンII型は、WNK1 [with no K (lysine) protein kinase-1]あるいはWNK4に起因する非常に稀な常染色体優性遺伝疾患として知られている。これらのセリン-スレオニンキナーゼは、ATP結合サイトのすぐ後ろにバックポケットがあるという特徴的な構造をしている。さらに、グリシンリッチループにあるリジン残基(WNK1のLys233)は、活性に重要な役割を果たしていることも知られている。本研究において、我々は、WNK特異的阻害剤を創成するためのリード候補化合物を探索するため、WNK1のバックポケットと約9000化合物のフラグメントライブラリーとのドッキングシミュレーションを実施した。我々は、結合スコアに基づいてバックポケットと相互作用してヒンジ領域とは相互作用しないリード構造として、β-テトラロン(化合物5)を選択した。次に、バックポケットとβ-テトラロンとの予測できる4つのドッキングパターンに基づいて、Lys233と水素結合を形成することが予測される4つの誘導体化合物A-Dをデザインした。これらの誘導体化合物は、ドッキングシミュレーションにおいてLys233と選択的に相互作用することが示され、選択的なWNK阻害剤を開発するための潜在的リード化合物であると考えられる。

著者

長野 哲雄

出版者

公益社団法人 日本薬学会

雑誌

ファルマシア (ISSN:00148601)

巻号頁・発行日

vol.45, no.3, pp.278-279, 2009

著者

長野 哲雄

出版者

The Society of Synthetic Organic Chemistry, Japan

雑誌

有機合成化学協会誌 (ISSN:00379980)

巻号頁・発行日

vol.47, no.9, pp.843-854, 1989-09-01 (Released:2010-01-22)

参考文献数

88

被引用文献数

6 9

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The review describes about the compounds which can enhance the generation of superoxide (O2-) and hydrogen peroxide (H2O2) in the biological systems and about the novel metal complexes which can have superoxide dismutase activity in vivo. Some compounds are readily reduced by one or two electron (s) to produce their reduced forms. When these reduced forms can react with dioxygen, the compounds often have the potential to increase the production (s) of O2- and/or H2O2 in living cells. The review shows that hypervalent heteropentalenes, 3, 4-diaza-1, 6, 6 a-trithiapentalenes (TTP) and 1, 6-dioxa-6 a-thia-2, 5-diazapentalenes (HEP), are capable of this in studies with electrochemical reactions and Escherichia coli, respectively The hypervalent structures may be essential for enhancement of O2- and/or H2O2 generation in living cells. The review also shows that novel metal complexes, Fe (II) -tetrakis N, N, N'- (2-pyridylmethyl) ethylenediamine (Fe-TPEN) and Fe (III) -tris [N- (2-pyridylmethyl) -2-aminoethyl] amine (Fe-TPAA) act as potent superoxide dismutase mimics in vivo. The iron complexes appear to have the possibility of being applied therapeutically.

著者

鈴木 正昭 伊藤 誠二 松田 彰 渡辺 恭良 長野 哲雄 袖岡 幹子

出版者

岐阜大学

雑誌

創成的基礎研究費

巻号頁・発行日

2000

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本研究プログラムでは、低分子有機化合物により生体機能の制御を実現する「分子プローブ概念」のもと、機能発現機構の分子レベルでの研究から個体レベルへの応用をめざし、有機合成化学者とin vivo指向型生物系研究者の連携による化学/生物学融合型新学際的連携プロジェクトを展開するための基盤を構築することを目的とした。関連諸分野の専門家を結集し、異分野の研究者間の綿密かつ有機的な情報交換のため、2回の研究準備会議を行うとともに、外部研究者らを交えて総合シンポジウムを開催した(平成12年11月30日、参加者110人)。研究状況については冊子として取りまとめ、本研究分担者のみならず関連研究者に配付し、その情報を公開した。これらの活動を通じて研究分担者同士および関連研究者との間での有意義な意見の交換、相互評価が行われ、次の学祭研究へと展開する準備が整った。なお、以下に設定された課題についてのこれまでの主な具体的成果を箇条書きにした。(1)高次脳機能の解析と制御法について: 設計したグルタミン酸トランスポーターブロッカーを基にアフィニティカラム担体およびシナプス伝達解析のための光感受性caged-TBOAを創製(島本)。ノシスタチンがノシセプチンやPGなどによる痛覚反応に鎮痛効果を示すことを証明(伊藤)。神経細胞におけるSCG10関連分子の微小管との結合ドメインを同定、崩御制御に重要なリン酸化制御部位を決定(森)。神経保護作用を示す新規PGI_2受容体リガンド15R-TICのC-11核ラベル体の創製とその活用によるヒト脳内IP2受容体のイメージングに成功(鈴木、渡辺)。15R-TICの10倍の活性を持つ15-deoxy-TICを創製(鈴木)。(2)脳機能の保護と可塑性促進研究について: PG受容体EP3の細胞内情報伝達系を解析し、神経突起の退縮や神経伝達物質の遊離の阻害、神経可塑性や神経伝達の調節などに関与していることを証明(根岸)。ラット脳組織切片を用いたポジトロンイメージングシステムを確立し、神経細胞における障害発生機序の解明と治療法開発に有用な情報を獲得(米倉)。神経突起伸展促進作用および神経細胞死抑制作用を示す新規化合物NEPP10とNEPP11を創製し、PET研究に向けた分子設計を開始(古田、鈴木、渡辺)。(3)細胞増殖・分化制御機構の解明と細胞周期制御理論について: 核内