著者

中川 明彦 谷島 ゆきみ 高萩 英邦 中村 皖一 島田 幸雄 長沼 英夫 塩谷 宏明 川原 幸則

出版者

The Japanese Society for the Study of Xenobiotics

雑誌

薬物動態 (ISSN:09161139)

巻号頁・発行日

vol.2, no.2, pp.113-121, 1987 (Released:2007-03-29)

参考文献数

12

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GC/MSによるカルバサイクリン誘導体,CS-570のイヌ血漿中定量法を確立した.本法はODSおよびSiミニカラムによるclean-up法とメチル-DMiPS誘導体化を用いることにより,1ng/mlのCS-570を定量できた. CS-570をイヌに静注および持続静注し,その体内動態を解析した.その結果,CS-570の血漿中半減期は約10分と極めて短く,速やかに循環血流から消失することが明らかになった.また持続静注を行うと,投与開始後15分で定常状態の95%に到達することが判明した.

著者

菅野 浩一 溝尻 顕爾 江角 凱夫 高市 松夫 東条 英晃 横島 徹熹

出版者

The Japanese Society for the Study of Xenobiotics

雑誌

薬物動態 (ISSN:09161139)

巻号頁・発行日

vol.2, no.3, pp.237-246, 1987 (Released:2007-03-29)

参考文献数

6

被引用文献数

2 1

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14C-Sch-19927を30mg/kgで雄性イヌに単回あるいは10回反復経口投与後の吸収,代謝および排泄について検討した. 1.単回投与後の血漿中放射能濃度は,投与後2時間に最高(15.22μg/ml)を示した後,8時間まで半減期4.43時間で消失した.投与後2時間の血漿中放射能の26%は未変化体であり,主な代謝物としてMD1が40%,M3が25%認められた.イヌ血漿のin vitro蛋白結合率は,0.1および1μg/mlでは90%以上であったが,10μg/mlでは60%であった.ヒト血漿の蛋白結合率は,いずれの濃度でも約70%であった.In vivoでのイヌ血漿蛋白結合率は,投与後2時間に35%を示した後,経時的に増加し,投与後24時間では69%となった. 2.単回投与後120時間までの尿中に66%,糞中に32%の放射能が排泄された.尿中放射能のうち,未変化体は6%であり,主代謝物としてMD1が52%,M3が18%認められた.β-Glucuronidase水解により,M3は全量が,MD1は一部がSch-19927に分解されたが,これはlabetalolのイヌ尿中主代謝物の性質と一致することより,M3はSch-19927のフェノール性グルクロナイドであり,MD1はアルコール性グルクロナイドであると推定された. 3.反復投与期間中,各回投与後24時間の血漿中放射能濃度は,投与回数に伴う濃度変化を示さなかった.最終回投与後の血漿中濃度は,投与後1.5時間に最高値(16.99μg/ml)を示したのち,8時間まで半減期7.12時間で消失し,単回投与に比べて消失は遅くなった.最終回投与後2時間の血漿中放射能の32%は未変化体であり,MD1が28%,M3が17%認められた. 4.反復投与期間中,尿中放射能排泄率は投与回数に伴う変化を示さなかったが,糞中排泄率は5回投与後まで増加した.最終回投与後120時間までの尿中に65%,糞中に31%の放射能が排泄された.尿中には,1回投与の場合と同じ割合の未変化体,主代謝物MD1およびその他の代謝物が検出された.

著者

東 純一

出版者

The Japanese Society for the Study of Xenobiotics

雑誌

薬物動態 (ISSN:09161139)

巻号頁・発行日

vol.14, no.3, pp.256-259, 1999-06-30 (Released:2007-03-29)

著者

千葉 寛

出版者

The Japanese Society for the Study of Xenobiotics

雑誌

薬物動態 (ISSN:09161139)

巻号頁・発行日

vol.11, no.3, pp.294-296, 1996-06-30 (Released:2007-03-29)

参考文献数

3

著者

池田 和正 増田 啓年 吉末 訓弘 東岡 喜作子 松島 英司 永山 績夫 川口 安郎

出版者

The Japanese Society for the Study of Xenobiotics

雑誌

薬物動態 (ISSN:09161139)

巻号頁・発行日

vol.12, no.6, pp.656-667, 1997-12-31 (Released:2007-03-29)

参考文献数

16

被引用文献数

1

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S-1の動物種差について明らかにするためにマウス,ラットおよびイヌを用いたS-1の動態試験を試みた.また,イヌにS-1の投与量を変えて経口投与した時の各未変化体とその代謝物についてpharmacokinetic parameterを算出し,用量依存性について検討した.1.マウス,ラットおよびイヌを用いたS-1の動態試験の結果,血漿中FTはいずれの動物種においてもCmaxに顕著な差は認められなかった.しかし,イヌのAUCは103155ng·hr/mlともっとも高く,ラットが53600ng·hr/ml,マウスは4180ng·hr/mlであった.この種差はT1/2値にも見られた.血漿中5-FUはマウスのCmax、が1081ng/mlと顕著に高く,ラットが282ng/mlともっとも低かった.しかしT1/2値はマウスがもっとも小さく,ラットおよびイヌは同程度であった.血漿中CDHPはマウスのCmaxが1815ng/mlと顕著に高かったものの,AUCはいずれの動物種においても顕著な差は見られなかった.血漿中OxoのCmaxおよびAUCはいずれもマウスで顕著に高く,ラットがもっとも低かった. 2.ラットおよびイヌのbioavailabilityを算出した結果,FTのbioavailabilityはいずれもほぼ100%であった.一方,CDHPはラットで36.8%,イヌでは27.0%であった.またOxoではラットが3.0%に対しイヌでは9.9%であった. 3.イヌを用いてFT,5-FU,CDHPおよびOxoの用量依存性について検討した.その結果,FT,CDHPおよびOxoについては用量に比例した推移を示すことが明らかになった.一方,5-FUは用量の増加率以上に濃度が高くなり,線形と仮定した場合の濃度に比べAUCは1.8倍から2.8倍の増加が認められた.これはS-1に配合されている5-FUの代謝酵素の可逆的な拮抗阻害剤であるCDHPが,投与量の増加に従いCmax,AUCが高くなることで5-FUの代謝阻害をより強め,長時間持続するため,5-FUの代謝クリアランスが低下したためであると推察される.

著者

鈴木 洋史

出版者

The Japanese Society for the Study of Xenobiotics

雑誌

薬物動態 (ISSN:09161139)

巻号頁・発行日

vol.15, no.2, pp.151-158, 2000 (Released:2007-03-29)

参考文献数

42

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It has been reported that some transporters are located on the blood-brain and blood-cerebrospinal fluid barriers to exclude their substrates from the central nervous system. In this article, the molecular mechanism for the vectorial transport of xenobiotics is summarized particularly focusing on our own studies. In addition to MDR1 P-glycoprotein, we could suggest the significant role of multidrug resistance associated proteins in the drug disposition in the central nervous system. Moreover, the role of organic anion transporting polypeptides and organic anion transporters is discussed in relation to the transport studies in the blood-cerebrospinal fluid barrier.

著者

横井 毅 山本 優衣 柴田 文佳 鈴木 美紀恵 島田 典招 若杉 隆伸 山木 光男 山守 育雄 中島 美紀 山崎 浩史

出版者

The Japanese Society for the Study of Xenobiotics

雑誌

薬物動態 (ISSN:09161139)

巻号頁・発行日

vol.15, no.supplement, pp.126-127, 2000 (Released:2007-03-29)

参考文献数

3

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Troglitazone, a new oral antidiabetic drug, has been reported to cause idiosyncratic hapatitis in certain individuals. The mechanism for hepatic failure was investigated with comparison between troglitazone and its metabolites and other thiazolidinedions. Oxidation pathway of troglitazone to a qunone-type metabolite was catalyzed mainly by CYP2C8 and CYP3A4 in human liver microsomes. Inhibitory effects of troglitazone and its metabolites on drug oxidation activities of human CYPs were not potent. Autoimmune antigen was identified in patients with idiosyncratic hepatitis. Hepatic toxicity did not appear in troglitazone treated rats after modifications of sulfotransferase, gluclonosyl-trasferase, or glutathione S-transferase activities. Treatment of HepG2 cell lines with troglitazone and a quinone type-metabolite showed time- and concentration-dependent cytotoxicity. Troglitazone induced apoptotic cell death in HepG2 cells. Taking these results into consideration, the causal factor(s) for idiosyncratic hepatitis in human remained unclear.

著者

横井 毅 山本 優衣 柴田 文佳 鈴木 美紀恵 島田 典招 山木 光男 若杉 隆伸 山守 育雄 中島 美紀 山崎 浩史

出版者

The Japanese Society for the Study of Xenobiotics

雑誌

薬物動態 (ISSN:09161139)

巻号頁・発行日

vol.16, no.2, pp.145-150, 2001 (Released:2007-03-29)

参考文献数

9

被引用文献数

1

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Troglitazone, a new oral antidiabetic drug, has been reported to cause idiosyncratic hepatitis in certain individuals. The mechanism for the hepatic failure was investigated with comparison between troglitazone and its metabolites and other thiazolidinediones, pioglitazone and rosiglitazone. Hepatic toxicity did not appear in rats in troglitazone-administered study after modifications of sulfotransferase and glucuronosyltrasferase activities and glutathione concentration. Oxidation pathway of troglitazone to a quinine-type metabolite was catalyzed mainly by CYP2C8 and CYP3A4 in human liver microsomes. Inhibitory effects of troglitazone and its metabolites on drug oxidation activities of human P450s would not be potent, based on its low blood concentrations and high protein binding ratio. An autoimmune antibody against aldolase B was identified in two patients with troglitazone-induced idiosyncratic hepatitis. However, this antibody was also detected in some other hepatic diseases, in spite of no cases in health control subjects. Treatment of HepG2 cell lines with troglitazone and a quinone type-metabolite showed time and concentration-dependent cytotoxicity. Troglitazone induced apoptotic cell death in HepG2 cells characterized by internucleosomal DNA fragmentation and nuclear condensation. Taking these results into consideration, the causal factor (s) for idiosyncratic hepatitis in human remained unclear.

著者

天野 潤 平松 優佳 早川 直彦 加藤 基浩 岡野 健 木下 春喜 岡崎 彬

出版者

The Japanese Society for the Study of Xenobiotics

雑誌

薬物動態 (ISSN:09161139)

巻号頁・発行日

vol.8, no.6, pp.1199-1212, 1993-12-30 (Released:2007-03-29)

参考文献数

31

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The metabolites of rG·CSF present in the serum were investigated in rats after intravenous administration of 125I-rG·CSF at the dose of 10μg/kg, or nonlabeled-rG·CSF at the dose of 100-400μg/kg. 1. Using gel filtration on the Superose 12 column, most of the radioactivity in rat serum at 30min after administration of 125I-rG·CSF was eluted at a point corresponding to molecular weight of 19kd, this point was the same as that of intact-rG·CSF. The radioactivity was immunoreactive with anti-rG·CSF antibody and showed biological activity against NFS-60 cell lines. At 2 and 6h after administration, the radioactivity present in the serum was eluted from the column at a point corresponding to molecular weight of 46kd and 19kd. The radioactivity corresponding to 46kd showed immunoreactivity, but was biologically inactive. 2. The SDS-polyacrylamide gel electrophoresis revealed that most of the radioactivity in the serum present at 30min after administration of 125I-rG·CSF was detected at a point corresponding to intact-rG·CSF (molecular weight of 19kd). The radioactivity was also detected at a point corresponding to molecular weight of 19kd and 5kd at 2h, 19kd, 14kd and 5kd at 6h after administration. 3. The chromatofocusing using Mono-P column showed that most of the radioactivity in the serum was focused at a point corresponding to isoelectric points of 5.8 and 5.5 at 30min after administration of 125I-rG·CSF, these points were related to monosialo-rG·CSF and disialo-rG· CSF, respectively. At 2 and 6h after administration, the radioactivity showing immunoreactivity was newly found at a point corresponding to isoelectric points of 5.2 and 4.5. 4. During immunoblotting of serum samples after administration of nonlabeled-rG·CSF, the presence of a band corresponding to molecular weight of 19kd was found in all sampling times after administration. Beside the band of 19kd, only bands at a point corresponding to molecular weight of 5kd and 14kd were detected at 6h after administration. 5. Based of the fact that only an intact form of rG·CSF exists at early stage after intrave nous administration of rG·CSF, and since 2h the metabolites which have not biological activity appeared in the serum, we have concluded that an intact form mainly participate in hematologic activity of rG·CSF in vivo.

著者

加藤 基浩 丹羽 一与 天野 潤 早川 直彦 神山 博 大久保 一三 岡崎 彬

出版者

The Japanese Society for the Study of Xenobiotics

雑誌

薬物動態 (ISSN:09161139)

巻号頁・発行日

vol.8, no.4, pp.481-492, 1993-09-10 (Released:2007-03-29)

参考文献数

17

被引用文献数

1

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We studied the absorption, distribution, excretion and metabolism of 125I-EPOCH after single subcutaneous administration to rats. 1. The levels of immunoreactive rad ioactivity reached the maximum at 8 to 12 hours after dosing and declined monoexponentially with a half-life ranging from 5.77 to 7.47 hours at the doses of 0.5, 1, 5 and 25μg/kg. The MRT of immunoreactive radioactivity after sc dosing ranged from 13.83 to 17.01 hours at any dose levels. F value (AUCsc/AUCiv), which ranged from 0.31 to 0.48, tend to increase in proportion to the administered dose. 2. Most of tissues showed the highest level of total radioactivity at 10 hour after dosing. The level of radioactivity in tissues were lower, than that of serum, except the thyroid gland whose level was the highest. They declined parallel with disappearence of the radioactivity in serum. The level of radioactivity in brain was extremely low. The elimination half-life of radioactivity from the injection site was calculated to be 9h and 1.97% of the dose still remained there at 48 hour. 3. Until 96h after sc administration of 125I-EPOCH at the dose of 1μg/kg, urinary excretions of total, the TCA-precipitable and the immunoreactive radioactivity were 75.89%, 0.35%, 0.05%, respectively. Fecal excretion of total radioactivity was 2.97%, until 96h after dosing. 4. Gel filtration of the plasma showed that the radioactivity of low molecular weight was iodo ion, and that related to radioactivity of high molecular weight appeared mainly as an unchanged 125I-EPOCH.

著者

加藤 基浩 天野 潤 岡野 健 平松 優佳 木下 春喜 岡崎 彬

出版者

The Japanese Society for the Study of Xenobiotics

雑誌

薬物動態 (ISSN:09161139)

巻号頁・発行日

vol.8, no.6, pp.1213-1218, 1993-12-30 (Released:2007-03-29)

参考文献数

15

被引用文献数

3

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To evaluate the role of the kidney in the elimination of rG·CSF, the pharmackinetics of rG·CSF was studied in rats upon removal of one (1/2-nephrectomized rat) or of two kidneys (nephrectomized rat). Plasma concentrations of rG·CSF were measured by enzyme immunoassay method. 1. The elimination half lives of rG·CSF in nephrectomized and 1/2-nephrectomized rats, which were 4.85h and 1.llh respectively, were longer than those in sham operated rats given rG·CSF 10μg/kg intravenously. Total nephrectomy and 1/2-nephrectomy resulted in 70% and 30% reduction of total body clearance of rG·CSF in rats, respectively. 2. The result suggested that the kidney is the major elimination site of rG·CSF.

著者

加藤 基浩 丹羽 一与 天野 潤 早川 直彦 神山 博 大久保 一三 岡崎 彬

出版者

日本薬物動態学会

雑誌

薬物動態 (ISSN:09161139)

巻号頁・発行日

vol.8, no.4, pp.493-503, 1993

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We studied the absorption, distribution and excretion of radioactivity after 4 times multiple subcutaneous administrations of <SUP>125</SUP>I-EPOCH at an interval of 48 hours.<BR> 1. Plasma levels of immunoreactive radioactivity at 10h and 48h following each multiple administration did not change during the experimental period. There were no pronounced differences in pharmacokinetics between first and fourth administration.<BR> 2. The levels of radioactivity in spleen and bone marrow after multiple administration were slightly higher than those after administration of a single dose. Those in other tissues except thyroid gland, were similar to those after administration of a single dose. The remained radioactivity in the injection site at 10h after multiple administration was 33.65%, which was similar to that of single administration.<BR> 3. Until 96h after final administration of <SUP>125</SUP>I-EPOCH, urinary excretions of total. the TCA-precipitable and the immunoreactive radioactivity were 76.43%, 0.97%, 0.49%, respectively. Fecal excretion of total radioactivity was 3.83%, until 96h after final administration.

著者

杉山 雄一 塚本 友子 堀井 郁夫

出版者

The Japanese Society for the Study of Xenobiotics

雑誌

薬物動態 (ISSN:09161139)

巻号頁・発行日

vol.16, no.supplement, pp.84-85, 2001-09-17 (Released:2007-03-29)

参考文献数

2

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Capecitabine, an orally administered triple prodrug of 5-FU shows tumor-preferential exposure of 5-FU by being sequentially metabolized to 5-FU by three enzymes, which show relatively specific organ expression. To investigate the mechanism of tumor-preferential exposure of 5-FU after oral administration of capecitabine, a physiologically based pharmacokinetic model describing the pharmacokinetic behaviors of capecitabine and its metabolites including 5-FU in humans was constructed. The factors that have the greatest influence on the pharmacokinetics of 5-FU after administration of capecitabine were clarified by sensitivity analyses. The sensitivity analysis demonstrated the exposure of tumor tissue to 5-FU depends mainly on the activity of both thymidine phosphorylase (producing enzyme of 5-FU from the precursor, 5'-DFUR) and DPD (eliminating enzyme of 5-FU) in tumor tissue, as well as blood flow rate in tumor tissue with saturation of DPD activity resulting in higher 5-FU AUC in tumor tissue. The therapeutic index of capecitabine was found to be at least 17 times greater than that of other fluoropyrimidine, including doxifluridine, the prodrug of 5-FU, and 5-FU over their respective clinical dose ranges.

著者

堀井 郁夫

出版者

The Japanese Society for the Study of Xenobiotics

雑誌

薬物動態 (ISSN:09161139)

巻号頁・発行日

vol.10, no.supplement, pp.174-175, 1995 (Released:2007-03-29)

著者

小栗 一太

出版者

The Japanese Society for the Study of Xenobiotics

雑誌

薬物動態 (ISSN:09161139)

巻号頁・発行日

vol.15, no.2, pp.136-142, 2000 (Released:2007-03-29)

参考文献数

17

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Here, I briefly review studies on an active metabolite of morphine and characterization of enzymes responsible for the formation of the glucuronide in our laboratory. Morphine has been used extensively in pain clinic and was found biotransformed mainly by glucuronidation to a major inactive glucuronide; morphine-3-glucuronide (M-3-G) and also to a minor active metabolite; morphine-6-glucuronide (M-6-G). The very potent metabolite has been attracted much interest in a role of morphine analgesia in humans. The pharmacokinetic results are now interpreted as demonstrating that the active glucuronide had a positive effect on the analgesia. Recently, researchers have disclosed the presence of an unique opioid receptor for the glucuronide. Our recent experimental evidence from expression of two cDNA clones of glucuronidating enzymes from guinea pig liver supported the view that the enzymes form hetero-oligomers by accessing a broader range of compounds as in the active metabolite than homo-oligomers. A natural follow-up to the present evidence would be to carry out for the genomic information in regulatory molymorphism in drug metabolism by glucuronidation.

著者

増田 啓年 池田 和正 東岡 喜作子 永山 績夫 川口 安郎 堀 勝行 益子 俊之 江角 凱夫

出版者

The Japanese Society for the Study of Xenobiotics

雑誌

薬物動態 (ISSN:09161139)

巻号頁・発行日

vol.12, no.4, pp.289-300, 1997-08-30 (Released:2007-03-29)

参考文献数

7

被引用文献数

7

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ラットに[14C-FT]-S-1,[14C-CDHP]-S-1あるいは[14C-Oxo]-S-1を投与しその吸収および排泄について検討し,以下の結果を得た. 1.[14GFT]-S-1を投与した絶食雄性ラットでは,血液中放射能濃度は投与後1時間にCmax 6215 ng eq./mlを示したのち2相性を示して消失する傾向を示した.主排泄経路は尿中であり,投与後72時間までの尿中,糞中およびに呼気中にそれぞれ投与量の74.7%,1.6%および15.5%排泄された.また,投与後48時間までの胆汁中には投与量の4.3%が排泄された. 2.[14C-FT]-S-1を投与した絶食雌性ラットでは雄性ラットと比較して血液中放射能濃度および排泄率に大きな相違は認められなかった. 3.[14C-FT]-S-1を投与した非絶食雄性ラットでは吸収および排泄に食餌による大きな影響はなかった. 4.[14C-FT]-S-1注入後30分における消化管ループからの吸収率は十二指腸で96.0%,空腸で96.2%,回腸で91.4%,結腸で67.8%であった. 5.[14C-CDHP]-S-1を投与した絶食雄性ラットでは,血液中放射能濃度は投与後1時間にCmax 569 ng eq./mlを示したのち1相性を示して消失した.主排泄経路は尿中であり,投与後72時間までの尿中および糞中にそれぞれ投与量の74.8%および22.5%が排泄された.また,投与後48時間までの胆汁中には投与量の1.3%が排泄された. 6.[14C-CDHP]-S-1を投与した絶食雌性ラットでは雄性ラットと比較してCmaxは1.3倍,AUCは1.4倍であったが尿中への排泄率は9.8%少なかった. 7.[14C-CDHP]-S-1を投与した非絶食雄性ラットでは食餌により吸収率は低下した. 8.[14C-CDHP]-S-1注入後30分における消化管ループからの吸収率は十二指腸で18.2%,空腸で20.2%,回腸で12.1%,結腸で4.0%であった. 9.[14C-Oxo]-S-1を投与した絶食雄性ラットでは血液中放射能濃度は投与後1.3時間にCmax 947 ng eq./mlを示したのち2相性を示して消失した.主排泄経路は尿中であり,投与後72時間までの尿中,糞中および呼気中にそれぞれ投与量の70.7%,27.0%および3.0%排泄された.また,投与後48時間までの胆汁中には投与量の1.0%が排泄された. 10.[14C-Oxo]-S-1を投与した絶食雌性ラットでは雄性ラットと比較してCmaxは1.3倍,AUCは1.5倍であったが尿中への排泄率は16.6%少なかった. 11.[14C-Oxo]-S-1を投与した非絶食雄性ラットでは食餌により吸収率は低下し,血液中放射能濃度推移も絶食時と大きく異なった. 12.[14C-Oxo]-S-1注入後30分における消化管ループからの吸収率は十二指腸で20.4%,空腸で37.6%,回腸で18.6%,結腸で6.8%であった.

著者

川口 輝久 久保 正則 秋山 仁 小富 正昭

出版者

The Japanese Society for the Study of Xenobiotics

雑誌

薬物動態 (ISSN:09161139)

巻号頁・発行日

vol.9, no.5, pp.661-674, 1994 (Released:2007-03-29)

参考文献数

8

被引用文献数

1

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14C-BOF-A2(3-[3-(6-benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-1-ethoxyme-thyl-5-fluorouracil)をラットに単回および反復経口投与後の放射能,主代謝産物である1-ethoxy-methy1-5-fluorouracil(EM-FU),3-cyano-2,6-di-hydroxypyridine(CNDP),5-fluorouracil(5-FU)の吸収,分布,代謝および排泄について検討した. 1.絶食あるいは非絶食下に雄性ラットに単回経口投与後,血液中放射能濃度は絶食下投与の方が高い推移を示した. 2.雌雄ラットに単回経口投与後の血液中放射能濃度推移には顕著な性差は認められなかった. 3.雄性ラットに反復経口投与後7および14日目の血液中放射能のCmaxは,投与初日の各々,1.8,2.2倍に増加し,AUC0-24hrもほぼ同様の割合で増加した. 4.雌雄ラットに単回経口投与後,総放射能濃度のAUC0-24hr に対する5-FUあるいはEM-FUのAUC0-24hrの割合は,5-FU(雄 : 7%,雌 :5 %)で,EM-FU(雄 : 63%,雌 : 78%)であった.5.雌雄ラットに単回経口投与後2~8時間に,胃,小腸以外では,肝臓,腎臓,副腎,骨髄において血漿中よりも高い放射能濃度を示した.投与後12時間以降の放射能の消失は多くの組織において血漿中に比較して緩慢で残留する傾向が認められた. 6.雄性ラットに反復経口投与14日目の投与24時間以降の放射能の消失は多くの組織において緩慢であり,残留傾向が認められた.7。雄性ラットに非絶食下単回投与後7日目までに尿中へ47.1%,糞中へ41.1%,呼気中へ8.6%の放射能が排泄され,死体残存率は1.2%であった.尿,糞および呼気へ排泄された放射能のほとんどが投与後48時間までに排泄された.また,絶食下単回投与後48時間までの放射能の排泄率は,尿64.9%,糞13.1%,呼気11.8%で,非絶食下投与群との間に差が認められた.8.雄性ラットに14日間反復経口投与期間中の毎回投与後24時間ごとの放射能の排泄率は,尿が約40%,糞が約35~55%,呼気が約10%で,反復投与による変化はなかった. 9.絶食あるいは非絶食下に雄性ラットに単回経口投与後24時間までに尿中へ排泄された総放射能に対するEM-FUの割合は,絶食下13%,非絶食下56%で,5-FUの割合は,絶食下24%,非絶食下9%であった. 10.雄性ラットに非絶食下単回投与後48時間までの放射能の胆汁中への排泄率は4.5%で,そのうち約50%がEM-FUであった. 11.in vitroでの血漿蛋白との結合率は,EM-FUは,ラット34~46%,イヌ47~51%,ヒト27~38%,5-FUは,ラット14~21%,イヌ16~17%,ヒト14~17%,CNDPは,ラット53~58%,イヌ63~71%,ヒト67~69%であった.ラットに14C-BOF-A2を単回経口投与後4,24時間における放射能の血漿蛋白との結合率は各々,39,93%であった.

著者

川口 輝久 久保 正則 秋山 仁 小富 正昭

出版者

The Japanese Society for the Study of Xenobiotics

雑誌

薬物動態 (ISSN:09161139)

巻号頁・発行日

vol.9, no.5, pp.651-660, 1994 (Released:2007-03-29)

参考文献数

5

被引用文献数

1

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BOF-A2(3-[3-(6-benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-1-ethoxymethyl-5-fluorouracil)をイヌ,サルおよびモルモットに経口投与後の主代謝産物である1-ethoxymethyl-5-fiuorouracil(EM-FU),3-cyano-2,6-dihy-droxypyridine(CNDP),5-fluorouracil(5-FU)の血漿中動態および尿中排泄について検討した.また,安息香酸およびイソフタル酸の血漿中動態についても検討した. 1.イヌに絶食および非絶食下で単回経口投与後,EM-FUは8時間にCmaxを示したのち,各 々,19.4,48.2hrの長いT1/2で消失した.EM-FUおよびCNDPの血漿中濃度推移は絶食群と非絶食群との間で差は認められなかった.また,いずれの時間においても5-FUは血漿中には検出されなかった. 2.イヌに単回経口投与後の血漿中にはイソフタル酸が検出されたが,EM-FUおよびCNDPよりも低い濃度推移を示した. 3.サルに6,20mg/kg/dayの用量で反復経口投与時の投与初日において,EM-FU,CNDPおよび5-FUは投与量にほぼ対応した血漿中濃度を示した.各代謝産物ともに血漿からの消失は非常に遅く,20mg/kg投与群ではEM-FU,CNDPは各々,22hr,10hrのT1/2を示し,5-FU濃度は投与後24時間まで増加し続けた. 4.サルに反復経口投与した場合,5-FUのCmaxおよびAUC0-24hrは投与日数の増加とともに減少する傾向を示し,T1/2は短縮した. 5.サルに単回経口投与後の血漿中には安息香酸はいずれの時間においても検出されなかった。イソフタル酸は投与後1時間にCmaxを示し,6時間以降の消失は緩慢であった. 6.モルモットに単回経口投与後の血漿中には,5-FUおよび安息香酸はいずれの時間においても検出されなかった. 7,イヌに単回経口投与後72時間までの尿中排泄率は,EM-FU10.1%,CNDP30.1%で,5-FUは尿中へはほとんど排泄されなかった.サルに単回経口投与後96時間までの尿中排泄率は,EM-FU12.7%,5-FU7.1%,CNDP50.9%であった.イヌおよびサルともに各代謝産物の排泄はラットに比べて遅延する傾向にあった.

著者

小松 貞子 中井 弘司 高松 康雄 盛中 泰洋 渡辺 和俊 篠田 真樹 飯田 成宇

出版者

The Japanese Society for the Study of Xenobiotics

雑誌

薬物動態 (ISSN:09161139)

巻号頁・発行日

vol.11, no.5, pp.451-462, 1996-10-31 (Released:2007-03-29)

参考文献数

14

被引用文献数

6 6

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MCI-186の代謝物および代謝の種差を明らかにするため,代謝物の検索,構造推定,尿中への未変化体および代謝物の排泄率,in vitro代謝について検討を行った.以下にその要約を示す. 1.MCI-86の主代謝物はいずれの動物およびヒトにおいてもMCI-186のsulfateおよびglucuronideであった.ラット,イヌの尿中ではMCI-186 sulfateが多く,ヒト尿中ではMCI-186 glucuronideが多く,種差が認められた. 2.いずれの種においても尿中排泄が主排泄経路であった.未変化体の尿中排泄率は投与量の3%以下とわずかであった.イヌやヒトでは尿中排泄量のほとんどが未変化体およびMCI-186のsulfate,glucuronideで説明できるのに対し,ラットでは未知の代謝物が尿中放射能量の20~27%と多く存在した.ラットの尿中排泄において大きな性差は認められなかった. 3.ラットおよびイヌの肝S9を用いたMCI-186のin vitro代謝においては,ラット,イヌともMCI-186 sulfate生成活性のほうがglucuronide生成活性よりも高く,またラットにおいてはいずれの生成活性も雄性ラットのほうが雌性ラットよりも高値であった.

著者

乗原 隆 加藤 譲 奥村 修造 小林 智 山本 光雄 池永 哲二 出口 隆志 平田 正

出版者

The Japanese Society for the Study of Xenobiotics

雑誌

薬物動態 (ISSN:09161139)

巻号頁・発行日

vol.6, no.6, pp.887-897, 1991

被引用文献数

1

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KW-2228およびrhG-CSFを,10μg/kgカニクイザルに静脈内および皮下投与時の血漿中動態,白血球数増多作用について検討した.また,反復皮下投与についても検討した.<BR>1.KW-2228を単回静脈内投与により,末梢血白血球数(WBC)の著明な増加が認められた.WBCは,投与後12時間に最高値,投与前の約2倍を示し,24時間後においてほぼ投与前値まで回復した.一方,単回皮下投与においては投与後12時間に最大に達し,投与前値の約4倍を示した.反復皮下投与では投与を重ねるに従い,WBCは上昇し,10日目の12時間値では初回投与前の約6倍を示した.白血球の上昇は主に分葉核好中球の上昇によるものであった.rhG-CSFについても同様なWBC増多作用が認められ,KW-2228と有意な差は認められなかった.また,赤血球数および血小板数には大きな変動は認められなかった.<BR>2.血漿中KW-2228は,静脈内投与後二相性に消失し,このときの半減期は0.43±0.09時間(%alpha;),1.34±0.35時間(β)であった.rhG-CSFもKW-2228と同様に二相性の消失パターンを示したが,αおよびβ相の半減期はそれぞれ0.40±0.04,1.11±0.05時間であり,KW-2228に比較し短いものであった.<BR>3,血漿中KW-2228およびrhG-CSFは皮下投与後,共に2時間にC<SUB>max</SUB>13.20±3.76,8.37±2.81ng/mlを示し,その後一相性に消失した.このときKW-2228濃度は2,6,8,10,12時間においてrhG-CSF濃度に比べ有意に高く,1.5~2倍の血漿中濃度を示した.KW-2228およびrhG-CSFの消失相の半減期はそれぞれ2.03±0.64,1.34±0.49時間であった.<BR>10回反復投与後の血漿中KW-2228のC<SUB>max</SUB>は,初回投与に比べ約2/5に減少し,半減期も約2/3と短いものであった.また,AUCは初回投与の約1/4であった.rhG-CSFについてもほぼ同じ傾向であった.反復投与後の血漿中濃度においては,KW-2228とrhG-CSFの間に差は認められなかった.