15 0 0 0 OA 甲状腺癌の原因物質の同定に向けた挑戦的疫学調査研究
チェルノブイリ原発事故後、放射線ヨウ素内部被ばくによる甲状腺発癌リスク以外に、ニトロソアミン系における発癌動物モデルが証明され、近年の環境汚染問題でヒトにおいてもその可能性が報告されている。そこで、ベラルーシの甲状腺癌症例の地域別分布と放射線ヨウ素被ばく状況、大量有機農薬使用による水質汚染に着目し、その関連性について包括的なデータの検証と共同論文発表を行なった。これに合わせて、福島原発事故後の甲状腺超音波検査の解析結果から、スクリーニング効果以外の甲状腺癌発見増加の原因として、川内村の異なる水源の飲用水中の硝酸・亜硝酸動態を測定し、その因果関係を検討したが、有意な関係性は認められなかった。
14 0 0 0 OA チェルノブイリ原発事故後の放射線発がんリスク分子疫学調査研究
チェルノブイリ周辺の海外連携研究拠点を中心に、放射線誘発甲状腺がんの分子疫学調査を継続し、共同シンポやワークショップを開催した。チェルノブイリ甲状腺がん関連の英語単行本を共同出版し、各種招聘事業と被ばく医療研修指導を行なった。放射線誘発甲状腺がんの感受性候補遺伝子群のSNPs解析を中心に、分子疫学調査と分子病理解析を行い新知見を報告した。これらの成果を、福島原発事故後の県民健康調査事業における甲状腺検査の結果解釈に応用し、福島とチェルノブイリの甲状腺癌の違いを臨床像や分子遺伝学的見地から明らかにした。
12 0 0 0 OA チェルノブイリ原発事故後の大規模コホート分子疫学調査
ベラルーシにおける連携研究拠点を基盤としつつ、同時に被ばく集団のコホートをウクライナでも確立、当研究における分子疫学調査は世界でも唯一無二のコホートとなり、その学術的意義は極めて大きい。これにより、散発性甲状腺癌の発症関連遺伝子であるNKX2-1近傍のSNPは、放射線誘発癌との関連は否定的となった。さらに2011年は東日本大震災における福島第一原発事故のため、申請時の計画に加え、震災対応のために、当研究における国際連携ネットワークを活用、チェルノブイリ原発事故で得られたエビデンス、経験を福島での震災対応に活かすことが出来ている。
6 0 0 0 OA 甲状腺発がん分子機構の解明と分子標的治療の開発応用
正常ヒト甲状腺初代培養細胞から多分化能幹細胞様細胞を誘導することに成功した。詳細な検討から、甲状腺細胞のリプログラミングや上皮-間葉転換が、発癌時の癌幹細胞の発生に関与している可能性が示唆された。甲状腺癌発症関連遺伝子のひとつと考えられているFOXE1の、癌組織における発現パターンの変化も明らかにした。また、日本人症例でFOXE1、NKX2-1近傍のSNPsが甲状腺癌発症と関連することを明らかにし、これは本邦にとって重要な結果である。さらに、分子標的剤Imatinib が、従来の化学療法・放射線治療時のNF-kappaB活性上昇を抑制することを見出し、予後不良な甲状腺未分化癌の新規治療法となることが期待された。
5 0 0 0 国際共同研究による甲状腺がん分子疫学調査研究
チェルノブイリ周辺の海外連携研究拠点並びに欧米共同研究機関と共に放射線誘発甲状腺がんの分子疫学調査を以下の項目で推進した。特に、国際社会における専門家交流と学術研究成果の新知見などの意見交換ならびに今後の調査研究推進について国際交流実績を挙げた。① 7月3~5日:ジューネーブにて開催されたThe 15th meeting of WHO REMPANに参加し、チェルノブイリと福島の教訓と今後の研究に向けた協議を行った。8月28~29日:カザフスタンでの第12回国際会議“Ecology, Radiation and Health”、11月22~23日:台湾での第32回中日工程技術検討会、平成30年2月3~4日:長崎での第2回3大学共同利用・共同研究ネットワーク国際シンポジウム、3月2日:ベラルーシにて開催された国際甲状腺がんフォーラム、3月5日:ロシアのメチニコフ国立北西医科大学での世界展開力強化事業に関する調印記念シンポジウム等に参加し、放射線と甲状腺に関する研究成果を発表した。② 共同研究者として平成29年5月~平成29年10月までベラルーシ卒後医学教育アカデミーよりPankratov Oleg先生を客員教授として招聘し、小児甲状腺がん全摘手術後の放射性ヨウ素内用療法の副作用研究を行い、平成29年11月~平成30年3月までロシア・サンクトペテルブルクより北西医科大学のVolkova Elena先生を客員教授として招聘し、内分泌疾患の臨床疫学研究と、日露両国における診断治療法の違いについての比較研究を行なった。チェルノブイリ周辺諸国より6名の研修生を7月13日~8月16日まで受け入れた。サンプリング収集と解析については、チェルノブイリ現地における大規模コホート調査研究を推進し、生体試料収集保存管理のバイオバンク構築維持を引き続き継続している。
4 0 0 0 放射線誘発若年者甲状腺がんの分子疫学的研究
- 著者
- 伊東 正博 サエンコ ウラジミール 中島 正洋 三浦 史郎
- 出版者
- 独立行政法人国立病院機構(長崎医療センター臨床研究センター)
- 雑誌
- 基盤研究(C)
- 巻号頁・発行日
- 2019-04-01
福島第一原発事故後,若年者の甲状腺スクリーニングは世界で初め実施され予想を越える甲状腺癌症例が発見された。その甲状腺癌の増加が放射線の影響かスクリーニング効果か結論は出ていない。チェルノブイリ事故後に多発した小児甲状腺がんでゲノム解析がなされてきたが、放射線特異的な遺伝子異常は未だ見いだされていない。本研究ではチェルノブイリ症例に加えて、福島第一原発事故後に周辺地域の検診で発見され切除された症例を加え、二つの異なる地域と異なる被曝線量を背景とした若年被曝による放射線誘発甲状腺がんの高リスク分子機構を、ゲノムDNA変異解析に加えエピジェネティックな変異解析の両面から解明することを目的としている。
- 著者
- 光武 範吏 高村 昇 サエンコ ウラジミール ログノビッチ タチアナ 高橋 純平
- 出版者
- 長崎大学
- 雑誌
- 基盤研究(B)
- 巻号頁・発行日
- 2016-04-01
昨年度に試料の収集のための業務委託契約を結んだベラルーシのミンスクがんセンターだが、その後も順調に収集が進んでいる。ミンスクにある長崎大学代表部を通して、事務手続きも問題なく行えている。昨年度同様、現地にてフォローアップ中の患者をリクルートし、採血した血液よりリンパ球を抽出、長崎大学へ輸送している。その後、長崎大学においてDNA抽出を行い、ほぼ全てのサンプルで質・量とも問題なくDNAを得ることができている。一部、検体不良のサンプルがあったが、情報をフィードバックし、プロトコールの確認作業を現地で行った。本年度は100例を収集し、予定通り順調に進行中である。本年度はまた、ベラルーシ、ブレスト州の内分泌疾患センターを訪問した。この地区は、検診受診数、甲状腺癌患者のフォローアップ数が多く、上記ミンスクがんセンターとは協力関係にある。担当医に研究の趣旨を説明し、同センターを通した試料収集への協力を依頼した。また、モスクワの内分泌センターを訪問し、講演を行った。センター幹部との現地打ち合わせも行い、ここでも協力を依頼した。さらにオブニンスクの医学放射線研究センターへも共同研究者を派遣し、打ち合わせを進めた。甲状腺癌発症に関連する一塩基多型については、解析対象についてのデータ収集と検討を引き続き行っているが、本研究課題で想定していた350-400例程度では十分な検出力が得られないものもあることが分かり、解析対象について当初より拡大するためには、今後の収集数の再検討も考慮する必要があると考えられた。
2 0 0 0 OA チェルノブイリ小児甲状腺癌のパラフィン組織バンク設立と新規癌遺伝子解析
- 著者
- ログノビッチ タチアナ 中島 正洋 サエンコ ウラジミール 柴田 義貞
- 出版者
- 長崎大学
- 雑誌
- 基盤研究(B)
- 巻号頁・発行日
- 2012-04-01
我々は、チェルノブイリ原発汚染地域であるベラルーシやウクライナの非常に悪性の高い小児甲状腺癌患者(若年齢で被ばくし、1990年から1998年10月の間に手術施行した症例)からパラフィン包埋組織、(入手可能な場合)凍結組織、血液サンプルを収集し、分子疫学研究を展開してきた。RNA-次世代シークエンス技術を用いて、これらのサンプルにおける遺伝子異常の有無を検索したところ、ベラルーシからの一症例で新しいタイプのRET遺伝子再配列異常(TBL1XR1/RETと命名)を見出した。さらに、我々のヒト培養甲状腺細胞を用いた実験においても、放射線照射によって同じRET遺伝子再配列異常が誘導された。
1 0 0 0 OA 甲状腺がん発症の病態解明と分子標的治療の臨床応用
甲状腺がんの発症分子機構を解明する為に、手術がん組織ならびに培養細胞を用いた発がんに関連する細胞内情報伝達系異常と遺伝子不安定性の詳細を明らかにすることを研究目的としている。BRAF遺伝子との相互関連分子であるARAFやRAPA1、GNAQなどの点突然変異の有無を検索し、いずれも異常がないことを証明した。さらに遺伝子導入発がん誘発候補遺伝子群の探索成果からはARAF異常の関与をin vitroでは証明したが、in vivoサンプルではその異常は見出されなかった。染色体再配列異常や点突然変異の蓄積による細胞死や細胞死逸脱機構について解析し、DNA損傷応答と細胞周期調節機序の関連について研究成果をまとめた。放射線誘発甲状腺乳頭癌のSNPs解析は不安定かつ不確実なデータの為、現在症例数を増やしその正否を確認中であるが、甲状腺特異的転写因子の一つである染色体9番目のFOXOE1(TTF2)のSNPs関連遺伝子異常がチェルノブイリ放射線誘発がんでも関連することを証明した。さらに遺伝子多型に関するSNPs解析結果をDNA損傷応答関連遺伝子群において取り纏め一定の相関を見出すことができた。以上に対して、甲状腺進行癌の分子標的治療の臨床応用は遅々として進まない現状である。p53を標的とする治療法の有用性は証明されたが、他の細胞増殖情報伝達系を標的とする有効な分子標的薬は臨床治験が実施されず欧米の情報に依存している。グリベックを中心に放射線照射療法との併用効果について臨床治験を進め進行癌、未分化癌の一部に有効性を証明した。