10 0 0 0 OA 甲状腺と放射線
- 著者
- 山下 俊一 難波 裕幸 長瀧 重信
- 出版者
- 一般社団法人 日本内分泌学会
- 雑誌
- 日本内分泌学会雑誌 (ISSN:00290661)
- 巻号頁・発行日
- vol.69, no.10, pp.1035-1043, 1993-11-20 (Released:2012-09-24)
- 参考文献数
- 50
The topic“Thyroid and Radiation”is both an old and a new area to be solved by human beings. The thyroid is an organ that is usually susceptible to exposure to ionizing radiation, both by virtue of its ability to concentrate radioiodine (internal radiation) and by routine medical examination: Chest X-ray, Dental X-ray, X-irradiation of cervical lymphnodes etc. (external radiation). Iodine-131 is widely used for the therapy of Graves' disease and thyroid cancers, of which the disadvantage is radiation-induced hypothyroidism but not complications of thyroid tumor. The thyroid gland is comparatively radioresistant, however, the data obtained from Hiroshima, Nagasaki and Marshall islands indicates a high incidence of external radiation-induced thyroid tumors as well as hypothyroidism. The different biological effects of internal and external radiation remains to be further clarified. Interestingly, recent reports demonstrate the increased number of thyroid cancer in children around Chernobyl in Belarus. In this review, we would like to introduce the effect of radiation on the thyroid gland at the molecular, cellular and tissue levels. Furthermore the clinical usefulness of iodine-131, including the safety-control for radiation exposure will be discussed.
5 0 0 0 OA チェルノブイリ原発事故後の長期にわたる甲状腺がん分子疫学調査
チェルノブイリ原発事故後激増した小児甲状腺がんの成因と長期健康影響を明らかにする研究目的で、すでに確立した海外拠点との学術交流による分子疫学調査を計画的に推進することができた。特にWHOやNCRP、EUなど欧米の放射線安全防護に係わる国際プログラムに積極的に参画し、低線量被ばくのリスク評価・管理について交流実績を挙げた。旧ソ連3ヶ国(ベラルーシ、ウクライナ、ロシア)における放射能汚染地域の住民データ、生体試料の収集から遺伝子抽出活動を継続し、放射線誘発甲状腺がん疾患関連遺伝子群の探索を行い、候補遺伝子のSNPs多型を解析した。その結果、DNA損傷修復酵素、がん抑制遺伝子群のSNPsの交洛関係を見出した。同時にChernobyl Tissue Bankという国際共同研究体制の運営に継続参画し、放射線誘発甲状腺がんの潜伏期や被ばく時年齢、病理組織像などの違いを詳細に検討し、臨床像の特徴についての解明を試みた。その結果、放射線被ばくによる甲状腺癌は非被ばくの散発性甲状腺がんと比較してもその予後や再発率に大差なく、通常の診断治療指針の遵守による生命予後の良さを明らかにすることができた。網羅的遺伝子解析の途中結果では疾患感受性遺伝子SNPs候補を見出している。上記研究成果は国内外の学会で報告すると同時に、WHOなどの低線量被ばく安全ガイドラインへの取組に保健医療行政上からも貢献している。放射線の外部被ばくによる発がんリスクだけではなく、放射性ヨウ素類の選択的甲状腺内部被ばくにより乳幼児・小児期被ばくのリスクが明らかにされ、今後の原発事故対策や放射線安全防護基準策定の基盤データの整備につながり社会的波及意義が大きいと期待される。
4 0 0 0 p53依存性、非依存性甲状腺がん発生の分子機構の解明
甲状腺がんの発症機序を解明するために、本年度は、甲状腺細胞のアポトーシスからの逸脱と放射線抵抗性およびDNA修復能について解析をすすめた。放射線照射により甲状腺細胞がアポトーシスに対して抵抗性があることをin vitroとin vivoで確かめた。放射線照射後に、p53タンパクが細胞内で増加することを認め、p53依存性アポトーシスが誘導されない理由を解明するために、p53下流で転写活性の調節を受けている遺伝子群(Bcl-2,Fas,Bax,GADD45,Wafl)について、その発現を調べた。その結果、GADD45,Waflはp53の発現誘導に相関して転写活性の増加を認めたが、Bcl-2,Fas,Bax遺伝子に関しては、p53タンパク量により発現調節を受けていないことがわかった。DNA修復能を調べる目的でDNA end-joining分析を用いおこなった結果、正常p53の発現が増加することでDNA end-joiningが促進することが確認された。以上の結果より、甲状腺細胞では放射線によりアポトーシス抵抗性が見られ、細胞内に誘導された正常p53の作用によりDNA再接合が促進されることが示唆された。すなわちチェルノブイリの甲状腺がんで高頻度で認められるRetがん遺伝子の再配列の一機序を明らかにすることができた。この結果は、Oncogene14、1511-1519、1997誌に報告した。
- 著者
- 山下 俊一 FOFANOVA O ASTAKHOVA LN DIMETCHIK EP 柴田 義貞 星 正治 難波 裕幸 伊東 正博 KOTOVA AL ASHATAKNOVA エルエヌ DEMETCHIK EP ASHTAKNOVA L DEMETCHIK E.
- 出版者
- 長崎大学
- 雑誌
- 国際学術研究
- 巻号頁・発行日
- 1994
旧ソ連邦の崩壊後、1994年から3年間ベラル-シを中心に学術共同研究「小児甲状腺がん特別調査」を行ってきた。すでに関係機関や保健省、ミンスク医科大学、ゴメリ医科大学、ゴメリ診断センターとは良好な協力関係を構築し、放射能高汚染地区の小児検診活動が軌道に乗っている。昨年出版したNagasaki Symposium; Radiation and Human Health(Elsevier,1996)ではベラル-シ以外ウクライナ、ロシア、カザフ等の旧ソ連邦の放射線被曝者の実態を明らかにしてきた。1994年〜1995年の一期目はベラル-シ、ゴメリ州を中心に小児甲状腺検診プログラムの疫学調査の基盤整備を行い、共通の診断基準、統一されたプロトコールを作成し甲状腺疾患の確定診断を行った。特にエコー下吸引針生検(FNAB)を現地に導入し、細胞診を確立することで最終診断の上手術の適応を判定可能となった。更にゴメリ州で発見された小児甲状腺がん患者がミンスク甲状腺がんセンターで手術されることから、連携をとり、組織診断の確認や患者の追跡調査を行った(Thyroid 5; 153-154,1995,Thyroid 5; 365-368,1995,Int.J.Cancer 65; 29-33,1996)。チェルノブイリ周辺では慢性ヨード不足のため地方性甲状腺腫の診断の為、尿中ヨードの測定装置を開発し、現地での測定に役立て一定の成果を得た。すなわちヨード不足と甲状腺腫大の関係を明らかにした(Clin Chem 414; 581-585,1995)。一方、ヒト甲状腺発癌の分子機構や病態生理の解明のためには種々の基礎実験を行い、甲状腺癌組織におけるPTHrPの異常発現と悪性憎悪の関連性を明らかにした(J Pathol 175; 227-236,1995)。特に放射線誘発甲状腺癌の研究では細胞内情報伝達系の特徴から、細胞周期停止とアポトーシスの解離現象を解析した(Cancer Res 55; 2075-2080,1995)。その他TSH受容体の遺伝子異常(J Endocrinol Invest 18; 283-296,1995)、RET遺伝子異常(Endocrine J 42; 245-250,1995)などについても解析を行った。1995年〜1996年の二期目はベラル-シの小児甲状腺癌の激増がチェルノブイリの原発事故によるとする各国際機関発表を基本に被曝線量の再評価を試みた。しかし、ベラル-シの多くのデータは当時のソ連邦特にモスクワ放射線生物研究所を中心に測定、管理されており、窓口交渉やデータの共有化等で未解決の問題を残している。更にチェルノブイリ原発事故の対応はセミパラチンスクにおける467回の核実験の対策マニュアルに基づいて行われたことが明らかとなり、カザフを訪問し健康被害の実態調査(1958-1990年)について検討を加えた。一方、甲状腺癌の基礎研究においてはいくつかの新知見が得られている。1996年-1997年の三年目は、チェルノブイリ原発事故後激増する小児甲状腺がんの細胞診活動を継続し、30,000人の小児検診のうち60名近いがんを発見した。同時にほかの甲状腺疾患の診断が可能であった(Acta Cytol in press 1997)。チェルノブイリ以外に旧ソ連邦では467回の核実験を行ったセミパラチンスクが注目されるが、更に全土で100回以上の平和利用目的の原爆資料が判明した。甲状腺癌細胞を用いた基礎実験ではp53遺伝子の機能解析を温度感受性変異p53ベクター導入株を用いて行った。その結果、放射線照射における細胞周期停止とアポトーシスの解離現象にp53以外の因子が関与することが判明した。更にDNA二重鎖切断の再修復にp53が重要な役割を担っていることが明らかにされret再配列との関連性等が示唆された(Oncogene in press 1997)。TSH受容体遺伝子や脱感作の研究も進展している。しかしながら、放射線誘発甲状腺含発症の分子機構は未だ十分解明されておらず更なる研究が必要である。貴重なチェルノブイリ原発事故周辺の小児甲状腺がん組織の散逸やデータの損失を未然に防ぐためにも国際協調の下、Chernobyl Thyroid Tissue BankやPatient Network Systemなどの体制づくりも必要である。
- 著者
- 岩田 賢治 高村 昇 Gabit Alipov 中島 正洋 関根 一郎 Yuriy Prouglo 大津留 晶 難波 裕幸 山下 俊一 片山 一郎
- 出版者
- 長崎大学
- 雑誌
- 長崎醫學會雜誌 : Nagasaki Igakkai zasshi (ISSN:03693228)
- 巻号頁・発行日
- vol.77, pp.311-312, 2002-09
1 0 0 0 放射線誘発甲状腺がん発症におけるDNA修復機構関与の解明
放射線誘発甲状腺がんについて、DNA修復機構の関連に注目して検討した。1.SNP解析1)P53遺伝子のArg/Argの発現が、放射線誘発の甲状腺がんにおいて有意に低下していた。2)ATM多型:ATMは、p53の構造や活性の重要な制御因子の一つである。(1)エクソン39,G5557A多型:(1)放射線誘発の小児甲状腺乳頭がんは、放射線誘発の成人甲状腺乳頭がんと比べ、Aアレルが優位に増加していた。(2)放射線誘発の成人甲状腺乳頭がんは、コントロールと比べて優位にAアレルが減少していた。(3)自然発症の成人甲状腺乳頭がんは、コントロールと比べて優位にAアレルが減少していた。(2)イントロン22多型:IVS22-77C/Tについて解析したがそれぞれのグループで優位な差はなかった。(3)イントロン48多型:IVS48+238C/Gについて解析したがそれぞれのグループで優位な差はなかった。3)MDM2多型:MDM2 SNP309T/Gを解析したが、特に関連なかった。4)XRCC1多型:XRCC1エクソン9Arg280His多型とXRCC1エクソン10Arg399Gln多型を検討したがそれぞれのグループで優位な差はなかった。5)XRCC3多型:XRCC3 Thr241Met多型:放射線誘発の小児甲状腺乳頭がんはコントロールと比べて優位にMetアレルが増加していた。6)MTF-1多型:検討中である。2.甲状腺癌細胞でのDNA-PK活性:ヒト甲状腺癌細胞でDNA-PK活性の差がみられた。DNA-PKcsのみがDNA-PK活性と正の相関を示した。甲状腺癌細胞の放射線感受性は細胞種で異なるが、DNA-PK活性を阻害するウオルトマニン処理を行うと生存率はほぼ同じなり、DNA-PK活性によって生存率が決定されると考えられる。
1 0 0 0 甲状腺の健康影響調査
- 著者
- 芦澤 潔人 西川 智子 横山 直方 長瀧 重信 山下 俊一 伊東 正博 原 健 難波 裕幸 星 正治 柴田 義貞 重松 逸造 紀伊國 献三
- 出版者
- Japan Health Physics Society
- 雑誌
- 保健物理 : hoken buturi (ISSN:03676110)
- 巻号頁・発行日
- vol.31, no.2, pp.151-154, 1996-06
1 0 0 0 OA 甲状腺がん発症の病態解明と分子標的治療の臨床応用
甲状腺がんの発症分子機構を解明する為に、手術がん組織ならびに培養細胞を用いた発がんに関連する細胞内情報伝達系異常と遺伝子不安定性の詳細を明らかにすることを研究目的としている。BRAF遺伝子との相互関連分子であるARAFやRAPA1、GNAQなどの点突然変異の有無を検索し、いずれも異常がないことを証明した。さらに遺伝子導入発がん誘発候補遺伝子群の探索成果からはARAF異常の関与をin vitroでは証明したが、in vivoサンプルではその異常は見出されなかった。染色体再配列異常や点突然変異の蓄積による細胞死や細胞死逸脱機構について解析し、DNA損傷応答と細胞周期調節機序の関連について研究成果をまとめた。放射線誘発甲状腺乳頭癌のSNPs解析は不安定かつ不確実なデータの為、現在症例数を増やしその正否を確認中であるが、甲状腺特異的転写因子の一つである染色体9番目のFOXOE1(TTF2)のSNPs関連遺伝子異常がチェルノブイリ放射線誘発がんでも関連することを証明した。さらに遺伝子多型に関するSNPs解析結果をDNA損傷応答関連遺伝子群において取り纏め一定の相関を見出すことができた。以上に対して、甲状腺進行癌の分子標的治療の臨床応用は遅々として進まない現状である。p53を標的とする治療法の有用性は証明されたが、他の細胞増殖情報伝達系を標的とする有効な分子標的薬は臨床治験が実施されず欧米の情報に依存している。グリベックを中心に放射線照射療法との併用効果について臨床治験を進め進行癌、未分化癌の一部に有効性を証明した。
1 0 0 0 チェルノブイリ周辺小児甲状腺がんの分子疫学調査
チェルノブイリ事故後に急増した小児甲状腺がんの放射線障害の起因性を明らかにするために、チェルノブイリ周辺地域(ベラルーシ、ウクライナ、ロシア)における分子疫学調査を行った。特に、分子疫学を行うためにの基礎として甲状腺および末梢血液より核酸(DNAおよびRNA)抽出法について検討した。1)ベラルーシのミンスク医科大学と長崎大学は姉妹校を結び小児甲状腺がんの診断技術の研修を行っている。ベラルーシのゴメリを中心として、小児甲状腺がん患者についてのCase-Control Studyを行い、甲状腺がん症例220例、Control(年齢、性別)をあわせたもの1320例を抽出して現在調査を行っている。2)患者の核酸を永久保存するための基礎検討として、ベラルーシから持ちかえった抹消血液からのDNA抽出検討を行った。その結果、血清を除き生理食塩に血球を希釈して持ちかえることで、4℃の場合と室温保存と差がなく3週間後でも高品質のゲノムDNAを抽出することが可能であった。さらにDNA資料の半永久保存のための試みとしてLone-Linker PCR法について検討している。3)甲状腺腫瘍組織からRT-PCR法によりcDNAを増幅して、放射線により誘導される遺伝子異常の一つと推測されているRet/PTC遺伝子の解析を行った。旧ソ連邦の核実験場であったセミパラチンスクで発症し手術を受けた甲状腺組織を用い、RNAを抽出しRet/PTC1,2,3の異常が認められるかどうかについて解析した。その結果、Ret/PTC3の異常が高頻度で見られ、被爆とこの遺伝子異常の関連性が示唆された。この結果はLancettに掲載された。
1 0 0 0 甲状腺細胞診の精度向上のための工夫
1 0 0 0 チェルノブイリ近郊住民の Cs-137 体内量の測定
- 著者
- 星 正治 高田 純 遠藤 暁 藤村 欣吾 蔵本 淳 山下 俊一 難波 裕幸 伊東 正博 芦沢 潔人 長瀧 重信 高辻 俊宏 岡島 俊三 佐藤 斉 柴田 義貞 重松 逸造 紀伊國 献三 MASYAKIN V. B. KALIMULLIN W. A. DERZHITSKY V. E. SHARIFOV V. F. VESELKINA I. I. PILENKO I. V. KOVALEVA S. V. DOLBESHKIN N. K. DANILCHIK S. A. KRUPNIK T. A. KOVALEV A. I. AVERICHEV A. A. SHIMYGUN P. M. ELAGIN V. V. SOKOLOVSKIY I. N. DANILYUK V. V.
- 出版者
- Japan Health Physics Society
- 雑誌
- 保健物理 : hoken buturi (ISSN:03676110)
- 巻号頁・発行日
- vol.31, no.2, pp.132-142, 1996-06
- 参考文献数
- 3