著者

鈴木 啓司 児玉 靖司 渡邉 正己

出版者

日本環境変異原学会

雑誌

環境変異原研究 (ISSN:09100865)

巻号頁・発行日

vol.27, no.2, pp.111-115, 2005 (Released:2005-12-26)

参考文献数

29

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Ionizing radiation induces genomic instability, which is transmitted through many generations after irradiation in the progeny of surviving cells. We have hypothesized that radiation-induced large deletion causes potentially unstable chromosome regions, which are involved in delayed induction of radiation-induced genomic instability. Using phosphorylation-specific antibodies against ATM and histone H2AX, whose phosphorylation is induced by DNA double strand breaks, we detected delayed induction of phosphorylated ATM and H2AX foci in the progeny of X-ray-surviving cells, which indicated delayed induction of DNA double strand breaks. Furthermore, we found delayed chromosomal instability in X chromosomes in clones which contain large deletion involving the HPRT loci. It is suggested that large deletion involving —Mb region causes unstable chromatin structure, and it results in delayed rearrangement of chromosomes involved. These findings provide the possibility that manifestation of radiation-induced genomic instability results from delayed DNA breaks, i.e., the breaks lead to delayed chromosome rearrangements, delayed cell death etc., many generations after irradiation.

著者

山下 俊一 鈴木 啓司 光武 範吏 サエンコ ウラジミール 大津留 晶

出版者

長崎大学

雑誌

基盤研究(B)

巻号頁・発行日

2010

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正常ヒト甲状腺初代培養細胞から多分化能幹細胞様細胞を誘導することに成功した。詳細な検討から、甲状腺細胞のリプログラミングや上皮-間葉転換が、発癌時の癌幹細胞の発生に関与している可能性が示唆された。甲状腺癌発症関連遺伝子のひとつと考えられているFOXE1の、癌組織における発現パターンの変化も明らかにした。また、日本人症例でFOXE1、NKX2-1近傍のSNPsが甲状腺癌発症と関連することを明らかにし、これは本邦にとって重要な結果である。さらに、分子標的剤Imatinib が、従来の化学療法・放射線治療時のNF-kappaB活性上昇を抑制することを見出し、予後不良な甲状腺未分化癌の新規治療法となることが期待された。

著者

山下 俊一 高村 昇 中島 正洋 サエンコ ウラジミール 光武 範吏 鈴木 啓司

出版者

長崎大学

雑誌

基盤研究(A)

巻号頁・発行日

2016-04-01

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チェルノブイリ周辺の海外連携研究拠点並びに欧米共同研究機関と共に放射線誘発甲状腺がんの分子疫学調査を以下の項目で推進した。特に、国際社会における専門家交流と学術研究成果の新知見などの意見交換ならびに今後の調査研究推進について国際交流実績を挙げた。① 7月3~5日:ジューネーブにて開催されたThe 15th meeting of WHO REMPANに参加し、チェルノブイリと福島の教訓と今後の研究に向けた協議を行った。8月28~29日:カザフスタンでの第12回国際会議“Ecology, Radiation and Health”、11月22~23日:台湾での第32回中日工程技術検討会、平成30年2月3~4日:長崎での第2回3大学共同利用・共同研究ネットワーク国際シンポジウム、3月2日:ベラルーシにて開催された国際甲状腺がんフォーラム、3月5日:ロシアのメチニコフ国立北西医科大学での世界展開力強化事業に関する調印記念シンポジウム等に参加し、放射線と甲状腺に関する研究成果を発表した。② 共同研究者として平成29年5月~平成29年10月までベラルーシ卒後医学教育アカデミーよりPankratov Oleg先生を客員教授として招聘し、小児甲状腺がん全摘手術後の放射性ヨウ素内用療法の副作用研究を行い、平成29年11月~平成30年3月までロシア・サンクトペテルブルクより北西医科大学のVolkova Elena先生を客員教授として招聘し、内分泌疾患の臨床疫学研究と、日露両国における診断治療法の違いについての比較研究を行なった。チェルノブイリ周辺諸国より6名の研修生を7月13日~8月16日まで受け入れた。サンプリング収集と解析については、チェルノブイリ現地における大規模コホート調査研究を推進し、生体試料収集保存管理のバイオバンク構築維持を引き続き継続している。

著者

児玉 靖司 鈴木 啓司 渡邊 正己

出版者

長崎大学

雑誌

基盤研究(C)

巻号頁・発行日

1999

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放射線被曝後の生存細胞に、遅延性に染色体異常が誘導されることが知られている。本研究は、放射線による遅延型染色体異常の形成に、テロメア不安定化が関与するという仮説について検証するものである。まず、ヒト正常細胞を用いて、放射線誘発遅延型染色体異常に対する酸素濃度の影響を調べた。通常20%の酸素分圧を、1/10の2%に低下させることにより、放射線による遅延型染色体異常は、約65%減少することが明らかになった。このことは、放射線被曝後の酸素ストレスが遅延型染色体異常形成に関与していることを示している。次に、scidマウス細胞にみられるDNA二重鎖切断の修復欠損が、放射線誘発遅延型染色体異常にどの様な影響を及ぼすかについて調べた。その結果、scid突然変異は、自然発生および放射線誘発遅延型染色体異常の頻度を増加させることが明らかになった。この結果は、scidマウス細胞で欠損している非相同末端結合修復が、自然発生および放射線誘発遺伝的不安定性を抑制していることを示唆している。次に、テロメア不安定化について、テロメアFISH法により調べたところ、放射線照射によりテロメア不安定化が促進され、テロメア構造が残存した状態で2つの染色体が融合する染色体異常が増加することが分かった。さらに、scidマウス細胞で欠損しているDNA依存的プロテインキナーゼ触媒サブユニット(DNA-PKcs)が、テロメアの安定維持に寄与していることが示唆された。以上の結果を踏まえて、放射線による遅延型染色体異常の誘発メカニズムについて、次のモデルを提唱する。すなわち、放射線被曝した細胞にテロメア不安定化が誘発され、テロメア融合(fusion)-架橋形成(bridge)-染色体切断(breakage)と続く一連のFBBサイクルが誘起されることにより、遺伝的不安定性が持続的に生じ、遅延型染色体異常が形成される。

著者

鈴木 啓司

出版者

名古屋学院大学総合研究所

雑誌

名古屋学院大学論集 人文・自然科学篇 = THE NAGOYA GAKUIN DAIGAKU RONSHU; Journal of Nagoya Gakuin University; HUMANITIES and NATURAL SCIENCES (ISSN:03850056)

巻号頁・発行日

vol.48, no.2, pp.53-67, 2012-01-31

著者

鈴木 啓司

出版者

長崎大学

雑誌

基盤研究(C)

巻号頁・発行日

2019-04-01

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放射線被ばくによる健康影響として発がんがよく知られているが、放射線発がんの分子メカニズムの全貌は未だに未解明のままである。唯一、放射線起因の小児甲状腺がんでは、高頻度に見られるドライバー変異として、RET/PTC等の遺伝子融合型変異が報告されているが、これらの発がん変異が、放射線被ばくにより直接誘起されたものかどうかは実際のところ定かではなく、その検証なしには、放射線発がんの分子メカニズムの解明、ひいては、放射線発がんリスクのモデルの科学的妥当性の議論はかなわない。そこで本研究では、『放射線誘発の発がん変異は被ばく特有のゲノム・エピゲノムシグニチャーを留める』との仮説を証明することを立案した。

著者

鈴木 啓司

出版者

名古屋学院大学総合研究所

雑誌

名古屋学院大学論集 人文・自然科学篇 = THE NAGOYA GAKUIN DAIGAKU RONSHU; Journal of Nagoya Gakuin University; HUMANITIES and NATURAL SCIENCES (ISSN:03850056)

巻号頁・発行日

vol.54, no.2, pp.23-41, 2018-01-31

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「モノそのもの」であることを表現する言語の構築を目指す新物質主義の思想にのっとり,数学概念のモノ化を目指す。数学は特定の指示対象をもたぬ極めて抽象的な言語であるだけに,逆に人間という「モノそのもの」の内奥から湧き出,それを映し出している言語であると考えるからだ。具体的な対象として,実数,虚数を合わせすべての数を表示する複素平面を取りあげる。認識論的存在論から話を起こし,実数を自己に,虚数を他者になぞらえて解釈する。当初は「あちら」と「こちら」という原始的世界他者意識が,のちに両者が交叉し,中間に「自己」意識を結ぶ。自己とは他者=世界の後付けで生まれたものである。通念とは逆行するこの虚数から実数へという流れを,複素平面のなかに読み込む。こうした観点から,オイラーの公式,さらにはリーマン予想にまで言及する。

著者

鈴木 啓司 児玉 靖司 渡邉 正己

出版者

公益社団法人 日本薬学会

雑誌

YAKUGAKU ZASSHI (ISSN:00316903)

巻号頁・発行日

vol.126, no.10, pp.859-867, 2006-10-01 (Released:2006-10-01)

参考文献数

48

被引用文献数

6 6

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Accumulated evidence has shown that exposure to low-dose radiation, especially doses less than 0.1 Gy, induces observable effects on mammalian cells. However, the underlying molecular mechanisms have not yet been clarified. Recently, it has been shown that low-dose radiation stimulates growth factor receptor, which results in a sequential activation of the mitogen-activated protein kinase pathway. In addition to the activation of the membrane-bound pathways, it is becoming evident that nuclear pathways are also activated by low-dose radiation. Ionizing radiation has detrimental effects on chromatin structure, since radiation-induced DNA double-strand breaks result in discontinuity of nucleosomes. Recently, it has been shown that ATM protein, the product of the ATM gene mutated in ataxia-telangiectasia, recognizes alteration in the chromatin structure, and it is activated through intermolecular autophosphorylation at serine 1981. Using antibodies against phosphorylated ATM, we found that the activated and phosphorylated ATM protein is detected as discrete foci in the nucleus between doses of 10 mGy and 1 Gy. Interestingly, the size of the foci induced by low-dose radiation was equivalent to the foci induced by high-dose radiation. These results indicate that the initial signal is amplified through foci growth, and cells evolve a system by which they can respond to a small number of DNA double-strand breaks. From these results, it can be concluded that low-dose radiation is sensed both in the membrane and in the nucleus, and activation of multiple signal transduction pathways could be involved in manifestations of low-dose effects.

著者

渡邉 正己 児玉 靖司 鈴木 啓司

出版者

長崎大学

雑誌

基盤研究(B)

巻号頁・発行日

2001

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我々は、これまでにX線あるいはγ線照射された哺乳類細胞に室温で20時間程度の寿命を持つ超寿命ラジカル(LLR ; Long Lived Radical)が生ずることをESRによるラジカル解析によって発見した。さらに、LLRは、放射線被曝後数十分から数十時間後に5mM程度のビタミンCで2時間処理することによって完全に消失することがわかった。活性の高いOHやO_2^-ラジカルの革命は200ナノ秒以下であるので、ビタミンC処理で捕捉されるラジカルは、LLRであると考えられる。LLRの消失に伴って細胞突然変異や細胞がん化誘導は抑制されるが、染色体異常や細胞死誘導を抑制することは出来ない。システアミンやDMSO処理でOHやO_2^-ラジカルを消去することで細胞死や染色体異常誘導を抑制することができるが、細胞突然変異や細胞がん化誘導を抑制することはできない。これらのことから、我々は、LLRこそが放射線による細胞の突然変異と細胞がん化の主因であると結論している。さらに、電子スピン共鳴解析法による解析から、LLRは、細胞内の疎水性のバイオポリマー部位で、恐らくDNAや脂質でなく、システインなどのスルフィニル基に年じていることなどが明らかになった。これら一連の結果は、これまで放射線生物学的に信じられてきた"放射線突然変異や発がんの原因は活性が高い酸素ラジカル種(ROS)がDNAや染色体を破壊することである"という予想を覆すものであり、ヒトにおける突然変異や発がんがタンパク質に生じた変異を起源とするという極めて新しく放射線の遺伝影響の本体を知るために極めて重要な知見である。

著者

鈴木 啓司 鈴木 正敏

出版者

Journal of Radiation Research 編集委員会

雑誌

日本放射線影響学会大会講演要旨集

巻号頁・発行日

vol.2010, pp.19, 2010

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放射線照射により細胞死が引き起こされることは広く知られた事実であるが、その死の分子メカニズムについては未だに不明な点が多い。我々は、特に付着系の細胞で、非アポトーシス性の細胞死が、放射線による主要な細胞死のモードであることを報告してきた。正常ヒト二倍体細胞を用いた実験から、放射線照射後に残存するDNA損傷が持続的にATM-p53経路依存的G1チェックポイントを活性化し、その結果、細胞はG1アレストの持続を経て老化様形質を発現するようになる。一方、がん細胞でも、放射線照射による老化様増殖停止の誘導が確認された。従来、がん細胞では放射線によるアポトーシスの誘導が報告されるが、その割合は細胞の致死率を説明できる程高くはなく、非アポトーシス性の細胞死モードとして老化様増殖停止が注目されるようになってきた。がん細胞では、G1アレストが十分に誘導されず、またG2アレストの持続にも異常があることから、多くの細胞はDNA二重鎖切断をもちながら細胞分裂期に入っていく。その結果、染色体断片や染色体架橋が生じ、このような細胞は分裂異常、いわゆるmitotic catastrophe(MC)を起こす。MCを起こした細胞は多くが細胞分裂を完遂できず、微小多核細胞などになって次のG1期に留まる。これ以外にも、細胞分裂を経ずに細胞周期を進行させた細胞は、巨核細胞になってG1期に留まり、いずれの場合も、この過程で老化様増殖停止を誘導することが明らかになった。以上のように、老化様増殖停止は、組織によっては放射線による細胞死の主要なモードになっており、その理解は、より効果的な放射線治療法の確立に貢献すると期待される。さらには、老化様増殖停止を誘導した細胞は、液性因子の分泌を介して周辺の細胞に影響を及ぼすことも明らかになりつつあり、放射線照射を受けた組織全体の応答を理解する上でも重要なキーになると考えられる。

著者

鈴木 啓司

出版者

長崎大学

雑誌

挑戦的萌芽研究

巻号頁・発行日

2016-04-01

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東日本大震災に伴う東京電力福島第一原子力発電所の事故後の小児甲状腺超音波検査で、極めて高い頻度で甲状腺がんが報告されている。これらの甲状腺がんの放射線起因を判断する一助として、細胞に残る放射線痕跡の同定が極めて重要である。本研究では、甲状腺がんのdriver変異であるキナーゼ遺伝子融合変異が、放射線分子痕跡であるかどうかを検証するための、定量的遺伝子変異検出系の樹立を試みた。その結果、differential RT-PCRの実験条件を決定し、甲状腺乳頭がん細胞株に存在するRET/PTC1を高感度に検出し、本遺伝子変異検出系が、放射線照射による融合型遺伝子変異生成評価に有用である事を示した。

著者

高橋 麻衣子 鈴木 啓司 山下 俊一 甲斐 雅亮

出版者

Journal of Radiation Research 編集委員会

雑誌

日本放射線影響学会大会講演要旨集

巻号頁・発行日

vol.2008, pp.118, 2008

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哺乳類細胞における主要なDNA損傷修復経路として非相同末端結合修復(NHEJ)と相同組換え修復(HR)が知られ、NHEJは主にG1期で、HRはS期からG2期で働くことが知られている。最近、NHEJ修復経路の中にさらに複数の経路が存在し、少なくともDNA-PKcs/Kuに依存した経路とartemisを必要とする2経路があることが明らかになってきた。しかしながら、これら修復経路がどのような役割分担をしているのかは依然不明である。そこで本研究では、制限酵素を細胞内に直接導入して同じ形状のDNA切断末端を誘導するという系を用い、DNA切断末端の構造依存的な修復経路の役割分担を検討することを目的とした。G0期に同調した正常ヒト二倍体細胞に、制限酵素(Pvu II、100 U)をエレクロポレーション法を用いて細胞内に導入し、DNA二重鎖切断の誘導を抗53BP1抗体を用いた蛍光免疫染色法により検討した。その結果、まず制限酵素導入後1時間の段階で、約90%の細胞の核内に53BP1フォーカスが誘導されるのを確認した。その内、核全面に分布するタイプや計測不能な多数のフォーカスを持つ細胞が60%程度存在し、残りの約20%の細胞は、3〜20個程度が核内に散在するフォーカスのタイプ(タイプIIIフォーカス)であった。制限酵素導入後時間が経つにつれてタイプIIIフォーカスを持つ細胞の割合が増加し、DSBの修復が確認できた。次に、artemis依存的な修復経路を阻害するために、ATM阻害剤KU55933を処理した結果、タイプIIIフォーカスを持つ細胞の割合は処理の有無により顕著な差はみられなかったが、artemisを阻害した細胞では核あたりのフォーカス数はより多かった。以上の結果から、ブラントエンドタイプの切断末端が、その修復にartemisの活性を必要とすることが明らかになった。

著者

鈴木 啓司

出版者

名古屋学院大学総合研究所

雑誌

名古屋学院大学論集 人文・自然科学篇 = THE NAGOYA GAKUIN DAIGAKU RONSHU; Journal of Nagoya Gakuin University; HUMANITIES and NATURAL SCIENCES (ISSN:03850056)

巻号頁・発行日

vol.53, no.2, pp.33-50, 2017-01-31

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「モノそのものであること」の言語表現を目指す新物質主義に則り,人間というモノそのものの内部状態である「認識」を形式化しようとする論考の14篇目である。筆者は認識を基本的に「絵」と「地」の構図で捉えてきたが,そこには逸すべからざるトピックがある。境界の問題である。境界は絵なのか地なのか,内部なのか外部なのか,はたまた,どちらでもない独立した第三項なのか。境界について,論理,数学の基礎理論をなす集合論的見地が抱える問題から説き起こし,その限界を克服すべく対数的数概念を提示する。これは認識を表現するうえで以前より述べてきたアイデアであるが,本論ではより認識モデルに即した形で再考する。そして,新たな知識像として,集合論的情報をエージェントが共有するのではなく,動的な底のもとに真数,対数の関係でエージェントが協調する対数的モデルを提出する。要は,概念をモノとして語る言語,これが新物質主義の目標である。

著者

鈴木 啓司

出版者

名古屋学院大学総合研究所

雑誌

名古屋学院大学論集. 人文・自然科学篇 = Journal of Nagoya Gakuin University (ISSN:03850056)

巻号頁・発行日

vol.54, no.2, pp.23-41, 2018-01

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「モノそのもの」であることを表現する言語の構築を目指す新物質主義の思想にのっとり,数学概念のモノ化を目指す。数学は特定の指示対象をもたぬ極めて抽象的な言語であるだけに,逆に人間という「モノそのもの」の内奥から湧き出,それを映し出している言語であると考えるからだ。具体的な対象として,実数,虚数を合わせすべての数を表示する複素平面を取りあげる。認識論的存在論から話を起こし,実数を自己に,虚数を他者になぞらえて解釈する。当初は「あちら」と「こちら」という原始的世界他者意識が,のちに両者が交叉し,中間に「自己」意識を結ぶ。自己とは他者=世界の後付けで生まれたものである。通念とは逆行するこの虚数から実数へという流れを,複素平面のなかに読み込む。こうした観点から,オイラーの公式,さらにはリーマン予想にまで言及する。

著者

鈴木 啓司

出版者

長崎大学

雑誌

基盤研究(B)

巻号頁・発行日

2005

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DNA二重鎖切断で誘導されるヒストンH2AXのリン酸化が、クロマチン損傷部位を特定する分子タグとして機能し、それを目印にMDC1/53BP1センサーシャペロンがクロマチン損傷を検出している可能性を明らかにするために、分裂中期染色体上でリン酸化ヒストンH2AXおよびMDC1/53BP1センサーシャペロンのフォーカス形成を検出できる実験系の検討を行った。放射線照射によるDNA二重鎖切断に起因した染色体異常は、照射直後は染色分体型の異常が、照射20時間後には染色体型の異常が観察されることを確認した。リン酸化ヒストンH2AXのフォーカスは、染色分体型の異常部位に確認されたが、MDC1フォーカスを同じ部位に局在することがわかった。さらに、染色体型の異常でも、リン酸化ヒストンH2AXおよびMDC1のフォーカスは局在し、その部位は染色体異常が確認されない個所であった。以上の結果から、照射直後にDNA二重鎖切断部位に局在するリン酸化ヒストンH2AXおよびMDC1は、照射後時間が経つにつれて必ずしも損傷部位に残存しないことが示唆された。さらに、MDC1/53BP1センサーシャペロンが、放射線照射後初期の段階でどのような役割を果たしているかを明らかにするため、EGFP-53BP1蛋白質を発現する正常ヒト二倍体細胞を樹立し、X線照射後のEGFP-53BP1フォーカスをタイムラプス法により解析した。その結果、放射線照射後15分以内に形成される初期フォーカスは、その後30分の間に徐々にその領域が拡大することが判明した。さらに、この拡大したフォーカスには、ヒストンH2AXやその他のDNA損傷チェックポイント因子が共局在し、多重蛋白質複合体を形成していることもわかった。MDC1/53BP1センサーシャペロンのフォーカス形成に重要なATMによりリン酸化をATMの特異的阻害剤であるKU55933で阻害したところ、リン酸化ATMフォーカスが完全に消失した条件で、53BP1フォーカスは消失することから、MDC1/53BP1センサーシャペロンのフォーカス形成には、ATM機能依存的なリン酸化が必須であることが明らかになった。

著者

鈴木 啓司 児玉 靖司 渡邉 正己

出版者

日本環境変異原学会

雑誌

環境変異原研究 (ISSN:09100865)

巻号頁・発行日

vol.27, no.2, pp.111-115, 2005-07-31

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Ionizing radiation induces genomic instability, which is transmitted through many generations after irradiation in the progeny of surviving cells. We have hypothesized that radiation-induced large deletion causes potentially unstable chromosome regions, which are involved in delayed induction of radiation-induced genomic instability. Using phosphorylation-specific antibodies against ATM and histone H2AX, whose phosphorylation is induced by DNA double strand breaks, we detected delayed induction of phosphorylated ATM and H2AX foci in the progeny of X-ray-surviving cells, which indicated delayed induction of DNA double strand breaks. Furthermore, we found delayed chromosomal instability in X chromosomes in clones which contain large deletion involving the HPRT loci. It is suggested that large deletion involving ~Mb region causes unstable chromatin structure, and it results in delayed rearrangement of chromosomes involved. These findings provide the possibility that manifestation of radiation-induced genomic instability results from delayed DNA breaks, i.e., the breaks lead to delayed chromosome rearrangements, delayed cell death etc., many generations after irradiation.