著者

光武 範吏 山下 俊一

出版者

一般社団法人 日本内科学会

雑誌

日本内科学会雑誌 (ISSN:00215384)

巻号頁・発行日

vol.98, no.8, pp.1999-2005, 2009 (Released:2012-08-02)

参考文献数

15

被引用文献数

1 1

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甲状腺癌の大半は予後良好な乳頭癌である.しかし,低分化,未分化タイプの予後不良な進行癌が存在し,新たな治療法が模索されている.最近の研究の進歩により,甲状腺癌の病因と考えられる遺伝子異常の種類とその頻度,そして各機能が明らかにされつつある.すなわち,病理組織学的分類による乳頭癌,濾胞癌,未分化癌そして髄様癌に特徴的な遺伝子異常の存在が明らかにされ,各遺伝子異常を標的とした分子標的治療の新知見が積み重ねられ,欧米では具体的な臨床応用が展開されている.また,甲状腺癌幹細胞様細胞の存在も治療戦略上重要な標的となりうる.しかし,本邦では甲状腺癌治療に関する多施設共同調査研究ネットワークの構築が遅れ,分子標的治療の臨床治験やその統計疫学的な有効性の評価体制も未整備である.本稿は,甲状腺癌に代表的な遺伝子異常とその役割を概説し,第三の内科的治療としての分子標的治療の展望とその有効性について紹介する.

著者

山下 俊一 高村 昇 光武 範吏 サエンコ ウラジミール

出版者

長崎大学

雑誌

挑戦的萌芽研究

巻号頁・発行日

2014-04-01

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チェルノブイリ原発事故後、放射線ヨウ素内部被ばくによる甲状腺発癌リスク以外に、ニトロソアミン系における発癌動物モデルが証明され、近年の環境汚染問題でヒトにおいてもその可能性が報告されている。そこで、ベラルーシの甲状腺癌症例の地域別分布と放射線ヨウ素被ばく状況、大量有機農薬使用による水質汚染に着目し、その関連性について包括的なデータの検証と共同論文発表を行なった。これに合わせて、福島原発事故後の甲状腺超音波検査の解析結果から、スクリーニング効果以外の甲状腺癌発見増加の原因として、川内村の異なる水源の飲用水中の硝酸・亜硝酸動態を測定し、その因果関係を検討したが、有意な関係性は認められなかった。

著者

山下 俊一 高村 昇 中島 正洋 サエンコ ウラジミール 光武 範吏

出版者

長崎大学

雑誌

基盤研究(A)

巻号頁・発行日

2013-04-01

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チェルノブイリ周辺の海外連携研究拠点を中心に、放射線誘発甲状腺がんの分子疫学調査を継続し、共同シンポやワークショップを開催した。チェルノブイリ甲状腺がん関連の英語単行本を共同出版し、各種招聘事業と被ばく医療研修指導を行なった。放射線誘発甲状腺がんの感受性候補遺伝子群のSNPs解析を中心に、分子疫学調査と分子病理解析を行い新知見を報告した。これらの成果を、福島原発事故後の県民健康調査事業における甲状腺検査の結果解釈に応用し、福島とチェルノブイリの甲状腺癌の違いを臨床像や分子遺伝学的見地から明らかにした。

著者

光武 範吏

出版者

日本内分泌外科学会・日本甲状腺外科学会

雑誌

日本内分泌・甲状腺外科学会雑誌 (ISSN:21869545)

巻号頁・発行日

vol.33, no.3, pp.161-165, 2016 (Released:2016-11-24)

参考文献数

9

被引用文献数

1

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甲状腺未分化癌は,頻度が少なく,また極めて悪性度が高いため,これまでまとまった解析の報告は少なかった。2015,2016年に3つの次世代シークエンサーを用いた甲状腺未分化癌の網羅的ゲノム解析結果が報告されたので,本稿ではそれらをまとめて紹介する。甲状腺未分化癌では,分化癌で見られるドライバー変異のうち,BRAF,RAS変異の頻度が高く,それらの重複はなかった。RET/PTCなどの融合遺伝子は全く検出されなかった。未分化癌で頻度が上昇している遺伝子変異は,TP53とTERTプロモーター変異が約70%で最も多く,その他は,PI3K-AKTシグナル経路を活性化する変異,クロマチンリモデリングに関与する変異などであった。今後は,同定された変異の分子機能解析を進め,臨床応用可能な標的の同定を行っていく必要がある。多施設共同研究を進め,研究の進展を促進させることが望まれる。

著者

山下 俊一 高村 昇 中島 正洋 光武 範吏 サエンコ ウラジミール 大津留 晶

出版者

長崎大学

雑誌

基盤研究(A)

巻号頁・発行日

2010

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ベラルーシにおける連携研究拠点を基盤としつつ、同時に被ばく集団のコホートをウクライナでも確立、当研究における分子疫学調査は世界でも唯一無二のコホートとなり、その学術的意義は極めて大きい。これにより、散発性甲状腺癌の発症関連遺伝子であるNKX2-1近傍のSNPは、放射線誘発癌との関連は否定的となった。さらに2011年は東日本大震災における福島第一原発事故のため、申請時の計画に加え、震災対応のために、当研究における国際連携ネットワークを活用、チェルノブイリ原発事故で得られたエビデンス、経験を福島での震災対応に活かすことが出来ている。

著者

光武 範吏 山下 俊一

出版者

一般社団法人 日本内科学会

雑誌

日本内科学会雑誌 (ISSN:00215384)

巻号頁・発行日

vol.99, no.4, pp.786-791, 2010 (Released:2013-04-10)

参考文献数

10

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広島・長崎での原爆被爆者やチェルノブイリ原発事故後の疫学調査などより,外部被曝のみならず放射性ヨードによる内部被曝によるものと考えられる晩発性甲状腺癌が誘発される事が確認された.発癌リスクには線量依存性があり,被爆時の年齢と強い逆相関性が認められる.特に低年齢,5~10歳未満では顕著であり,この時期の被曝を避ける事がもっとも重要である.近年の分子生物学の進歩により,放射線誘発癌の分子メカニズムも次第に明らかになりつつある.

著者

山下 俊一 鈴木 啓司 光武 範吏 サエンコ ウラジミール 大津留 晶

出版者

長崎大学

雑誌

基盤研究(B)

巻号頁・発行日

2010

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正常ヒト甲状腺初代培養細胞から多分化能幹細胞様細胞を誘導することに成功した。詳細な検討から、甲状腺細胞のリプログラミングや上皮-間葉転換が、発癌時の癌幹細胞の発生に関与している可能性が示唆された。甲状腺癌発症関連遺伝子のひとつと考えられているFOXE1の、癌組織における発現パターンの変化も明らかにした。また、日本人症例でFOXE1、NKX2-1近傍のSNPsが甲状腺癌発症と関連することを明らかにし、これは本邦にとって重要な結果である。さらに、分子標的剤Imatinib が、従来の化学療法・放射線治療時のNF-kappaB活性上昇を抑制することを見出し、予後不良な甲状腺未分化癌の新規治療法となることが期待された。

著者

山下 俊一 高村 昇 中島 正洋 サエンコ ウラジミール 光武 範吏 鈴木 啓司

出版者

長崎大学

雑誌

基盤研究(A)

巻号頁・発行日

2016-04-01

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チェルノブイリ周辺の海外連携研究拠点並びに欧米共同研究機関と共に放射線誘発甲状腺がんの分子疫学調査を以下の項目で推進した。特に、国際社会における専門家交流と学術研究成果の新知見などの意見交換ならびに今後の調査研究推進について国際交流実績を挙げた。① 7月3~5日:ジューネーブにて開催されたThe 15th meeting of WHO REMPANに参加し、チェルノブイリと福島の教訓と今後の研究に向けた協議を行った。8月28~29日:カザフスタンでの第12回国際会議“Ecology, Radiation and Health”、11月22~23日:台湾での第32回中日工程技術検討会、平成30年2月3~4日:長崎での第2回3大学共同利用・共同研究ネットワーク国際シンポジウム、3月2日:ベラルーシにて開催された国際甲状腺がんフォーラム、3月5日:ロシアのメチニコフ国立北西医科大学での世界展開力強化事業に関する調印記念シンポジウム等に参加し、放射線と甲状腺に関する研究成果を発表した。② 共同研究者として平成29年5月~平成29年10月までベラルーシ卒後医学教育アカデミーよりPankratov Oleg先生を客員教授として招聘し、小児甲状腺がん全摘手術後の放射性ヨウ素内用療法の副作用研究を行い、平成29年11月~平成30年3月までロシア・サンクトペテルブルクより北西医科大学のVolkova Elena先生を客員教授として招聘し、内分泌疾患の臨床疫学研究と、日露両国における診断治療法の違いについての比較研究を行なった。チェルノブイリ周辺諸国より6名の研修生を7月13日~8月16日まで受け入れた。サンプリング収集と解析については、チェルノブイリ現地における大規模コホート調査研究を推進し、生体試料収集保存管理のバイオバンク構築維持を引き続き継続している。

著者

山下 俊一 大津留 晶 高村 昇 中島 正洋 光武 範吏 難波 裕幸

出版者

長崎大学

雑誌

基盤研究(A)

巻号頁・発行日

2007

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チェルノブイリ原発事故後激増した小児甲状腺がんの成因と長期健康影響を明らかにする研究目的で、すでに確立した海外拠点との学術交流による分子疫学調査を計画的に推進することができた。特にWHOやNCRP、EUなど欧米の放射線安全防護に係わる国際プログラムに積極的に参画し、低線量被ばくのリスク評価・管理について交流実績を挙げた。旧ソ連3ヶ国(ベラルーシ、ウクライナ、ロシア)における放射能汚染地域の住民データ、生体試料の収集から遺伝子抽出活動を継続し、放射線誘発甲状腺がん疾患関連遺伝子群の探索を行い、候補遺伝子のSNPs多型を解析した。その結果、DNA損傷修復酵素、がん抑制遺伝子群のSNPsの交洛関係を見出した。同時にChernobyl Tissue Bankという国際共同研究体制の運営に継続参画し、放射線誘発甲状腺がんの潜伏期や被ばく時年齢、病理組織像などの違いを詳細に検討し、臨床像の特徴についての解明を試みた。その結果、放射線被ばくによる甲状腺癌は非被ばくの散発性甲状腺がんと比較してもその予後や再発率に大差なく、通常の診断治療指針の遵守による生命予後の良さを明らかにすることができた。網羅的遺伝子解析の途中結果では疾患感受性遺伝子SNPs候補を見出している。上記研究成果は国内外の学会で報告すると同時に、WHOなどの低線量被ばく安全ガイドラインへの取組に保健医療行政上からも貢献している。放射線の外部被ばくによる発がんリスクだけではなく、放射性ヨウ素類の選択的甲状腺内部被ばくにより乳幼児・小児期被ばくのリスクが明らかにされ、今後の原発事故対策や放射線安全防護基準策定の基盤データの整備につながり社会的波及意義が大きいと期待される。

著者

光武 範吏

出版者

日本内分泌外科学会・日本甲状腺外科学会

雑誌

日本内分泌・甲状腺外科学会雑誌 (ISSN:21869545)

巻号頁・発行日

vol.38, no.1, pp.2-5, 2021 (Released:2021-05-27)

参考文献数

10

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甲状腺乳頭癌(papillary thyroid carcinoma:PTC)は甲状腺癌の約9割を占める頻度の高い癌である。PTCでは,mitogen-activated protein kinase(MAPK)経路を恒常的に活性化する変異が主たるドライバー変異とされ,PTC発生に大きな役割を果たしている。成人ではBRAFV600E 変異が多いが,年齢が低くなるとRET/PTCなどの融合遺伝子の頻度が上がる。また,放射線被ばくによって発生するPTCでも融合遺伝子の頻度が高い。近年,これらに加え,TERTプロモーター変異が注目され,この変異を持つPTCは,臨床病理学的な悪性度が高く,予後不良であることが分かってきた。この変異は,年齢と非常に強い相関があり,45歳くらいから検出されるようになり,高齢者ではその頻度が急増する。現時点で最もインパクトの高い変異である。

著者

光武 範吏 高村 昇 サエンコ ウラジミール ログノビッチ タチアナ 高橋 純平

出版者

長崎大学

雑誌

基盤研究(B)

巻号頁・発行日

2016-04-01

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昨年度に試料の収集のための業務委託契約を結んだベラルーシのミンスクがんセンターだが、その後も順調に収集が進んでいる。ミンスクにある長崎大学代表部を通して、事務手続きも問題なく行えている。昨年度同様、現地にてフォローアップ中の患者をリクルートし、採血した血液よりリンパ球を抽出、長崎大学へ輸送している。その後、長崎大学においてDNA抽出を行い、ほぼ全てのサンプルで質・量とも問題なくDNAを得ることができている。一部、検体不良のサンプルがあったが、情報をフィードバックし、プロトコールの確認作業を現地で行った。本年度は100例を収集し、予定通り順調に進行中である。本年度はまた、ベラルーシ、ブレスト州の内分泌疾患センターを訪問した。この地区は、検診受診数、甲状腺癌患者のフォローアップ数が多く、上記ミンスクがんセンターとは協力関係にある。担当医に研究の趣旨を説明し、同センターを通した試料収集への協力を依頼した。また、モスクワの内分泌センターを訪問し、講演を行った。センター幹部との現地打ち合わせも行い、ここでも協力を依頼した。さらにオブニンスクの医学放射線研究センターへも共同研究者を派遣し、打ち合わせを進めた。甲状腺癌発症に関連する一塩基多型については、解析対象についてのデータ収集と検討を引き続き行っているが、本研究課題で想定していた350-400例程度では十分な検出力が得られないものもあることが分かり、解析対象について当初より拡大するためには、今後の収集数の再検討も考慮する必要があると考えられた。

著者

光武 範吏

出版者

日本内分泌外科学会・日本甲状腺外科学会

雑誌

日本内分泌・甲状腺外科学会雑誌 (ISSN:21869545)

巻号頁・発行日

vol.34, no.3, pp.166-169, 2017 (Released:2017-11-16)

参考文献数

15

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甲状腺濾胞性腫瘍とは,濾胞腺腫と濾胞癌を併せたものをいう。両者の鑑別は明らかでないことがあり,少なくとも一部は連続した病態であると考えられる。また,濾胞性腫瘍と乳頭癌の濾胞型亜型の鑑別も難しいことがある。濾胞性腫瘍では,細胞内シグナル伝達経路のうちPI3K-AKT経路の活性化が重要であると考えられている。このシグナル経路を活性化する遺伝子異常として,RAS変異(特にNRASコドン61),PTEN変異・欠失,PIK3CAの増幅などがみられる。また,染色体再配列PAX8/PPARγが検出されることもあり,これもおそらくPI3K-AKT経路の活性化に関与しているとされる。一般的にはこれらの遺伝子異常には重複がみられない。これらの変異は,頻度が低いものの濾胞腺腫でも検出されるが,その臨床的意義は不明である。さらに追加で生じるTERTプロモーター変異は,高悪性度・予後不良と関連する。

著者

山下 俊一 大津留 晶 光武 範吏 サエンコ ウラジミール 難波 裕幸

出版者

長崎大学

雑誌

基盤研究(B)

巻号頁・発行日

2007

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甲状腺がんの発症分子機構を解明する為に、手術がん組織ならびに培養細胞を用いた発がんに関連する細胞内情報伝達系異常と遺伝子不安定性の詳細を明らかにすることを研究目的としている。BRAF遺伝子との相互関連分子であるARAFやRAPA1、GNAQなどの点突然変異の有無を検索し、いずれも異常がないことを証明した。さらに遺伝子導入発がん誘発候補遺伝子群の探索成果からはARAF異常の関与をin vitroでは証明したが、in vivoサンプルではその異常は見出されなかった。染色体再配列異常や点突然変異の蓄積による細胞死や細胞死逸脱機構について解析し、DNA損傷応答と細胞周期調節機序の関連について研究成果をまとめた。放射線誘発甲状腺乳頭癌のSNPs解析は不安定かつ不確実なデータの為、現在症例数を増やしその正否を確認中であるが、甲状腺特異的転写因子の一つである染色体9番目のFOXOE1(TTF2)のSNPs関連遺伝子異常がチェルノブイリ放射線誘発がんでも関連することを証明した。さらに遺伝子多型に関するSNPs解析結果をDNA損傷応答関連遺伝子群において取り纏め一定の相関を見出すことができた。以上に対して、甲状腺進行癌の分子標的治療の臨床応用は遅々として進まない現状である。p53を標的とする治療法の有用性は証明されたが、他の細胞増殖情報伝達系を標的とする有効な分子標的薬は臨床治験が実施されず欧米の情報に依存している。グリベックを中心に放射線照射療法との併用効果について臨床治験を進め進行癌、未分化癌の一部に有効性を証明した。

著者

中崎 隆行 小松 英明 光武 範吏 谷口 英樹 中尾 丞 栄田 和行

雑誌

日本臨床外科学会雑誌 = The journal of the Japan Surgical Association (ISSN:13452843)

巻号頁・発行日

vol.60, no.11, pp.2916-2918, 1999-11-25

被引用文献数

9