著者

珠玖 洋 原田 直純

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.137, no.1, pp.27-30, 2011 (Released:2011-01-10)

参考文献数

12

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がんと免疫に関する研究の進展を背景に,現在がん治療のためのがんワクチンの開発が世界的に進められている.我々は,がんに対する獲得免疫におけるキラーT細胞,ヘルパーT細胞および抗原提示細胞の重要性に注目して設計した新しい多価性がんワクチン「CHPがんタンパク質ワクチン」の開発を進めている.本ワクチンはキラーT細胞とヘルパーT細胞の同時活性化を達成するために全長の抗原タンパク質を用い,抗原タンパク質の抗原提示細胞への効率的な送達とクロスプレゼンテーションを促す新規抗原デリバリーシステムCHPを取り入れている点を特徴としている.本ワクチンは臨床・非臨床・GMP製造の各ステップにおけるアカデミアと企業の協奏的な努力の末に現在,実用化を目指して国内外で治験が進められている.

著者

窪田 香織 野上 愛 高崎 浩太郎 桂林 秀太郎 三島 健一 藤原 道弘 岩崎 克典

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.143, no.3, pp.110-114, 2014

被引用文献数

1

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我が国は超高齢社会を迎え,認知症患者数の増加は深刻な問題である.しかし認知症の根治的治療法は確立しておらず,患者の日常生活動作(activity of daily living:ADL)を低下させない新しい認知症治療薬が求められている.その中で,ADLを低下させずに認知症の症状を改善する漢方薬・抑肝散が脚光を浴び,主に幻覚,妄想,抑うつ,攻撃行動,徘徊などの行動・心理症状(behavioral and psychological symptoms of dementia:BPSD)に使われている.しかし,その作用機序はよく分かっていない.そこで漢方薬である抑肝散の認知症治療薬としての科学的背景を明らかにすることが必要となった.我々は,抑肝散がメタンフェタミン投与による興奮モデル動物において自発運動の異常増加を抑制すること,単独隔離ストレスによる攻撃行動,幻覚モデルとしてのDOI投与による首振り運動,不安様行動,ペントバルビタール誘発睡眠の短縮や夜間徘徊モデルの明期の行動量増加のようなBPSD様の異常行動を有意に抑制することを明らかにした.また,8方向放射状迷路課題において,認知症モデル動物の空間記憶障害を改善することを見出した.記憶保持に重要な海馬において神経細胞死の抑制やアセチルコリン遊離作用が認められ,これらの作用によって抑肝散の中核症状に対する改善効果も期待できることが示唆された.さらに,中核症状,BPSDいずれにもNGFやBDNFなどの神経栄養因子の関与が注目されているが,抑肝散には神経栄養因子様作用や神経栄養因子増加作用があることが分かり,この作用も中核症状・BPSDの改善効果に寄与するものと考えられる.以上のことから,抑肝散は,認知症患者のBPSDならびに中核症状にも有効で,さらに他の神経変性疾患や精神神経疾患の治療薬としても応用が期待できることが示唆された.

著者

小寺 淳 佐々木 隆史 大森 謙司

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.126, no.2, pp.121-127, 2005 (Released:2005-10-01)

参考文献数

42

被引用文献数

7 6

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環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ(cyclic nucleotide phosphodiestease,以下PDEと略す)は,細胞内セカンドメッセンジャーである環状ヌクレオチド(cAMPおよびcGMP)を分解し,そのシグナル伝達を調節している.哺乳類ではPDEは11種類のファミリーを形成しており,その阻害薬は様々な疾病の治療に使用されている.カフェインやテオフィリンなどは100年以上も前に発見された非選択的なPDE阻害薬であり,現在でも医薬品として用いられている.この約20年間にPDEの体系的解析が進み,PDE5阻害薬やPDE3阻害薬などPDEファミリー選択的な阻害薬が開発された.これらの阻害薬はそれぞれ男性性機能障害や急性心不全などの治療薬として使用されている.またPDE4阻害薬は慢性閉塞性肺疾患や喘息の治療薬として開発され,海外では現在新薬承認申請中である.一方,遺伝子工学的アプローチにより見出されたPDE(PDE7~11)は,特異的な組織局在あるいは発現レベルが比較的低いといった理由から発見が遅れた.しかし,ユニークな組織局在のゆえに魅力的な創薬ターゲットになる可能性が期待され,各製薬会社や大学においてノックアウトマウスの解析や選択的阻害薬の研究が進められている.

著者

大池 正宏

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.144, no.2, pp.95-97, 2014 (Released:2014-08-10)

参考文献数

2

著者

安藤 綾俊 山元 崇

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.142, no.2, pp.73-78, 2013 (Released:2013-08-09)

参考文献数

12

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炎症性腸疾患(Inflammatory bowel disease:IBD)は,根本的な治療法が確立されていない難治性の慢性炎症疾患である.炎症性サイトカインの一種であるIL-12およびIL-23(IL-12/23)が共有するサブユニットに対するヒト化モノクローナル抗体は,生体内で産生されるIL-12/23を中和することで,IBDを対象とした臨床試験において有効性を示した.新規IBD治療薬を目指す取り組みの中で,治療標的分子としてIL-12/23に注目し,Phenotypic screeningの手法を用いて,IL-12/23産生抑制作用を有する低分子化合物APY0201を見出した.APY0201は,サイトカイン選択的な抗炎症作用を有しており,IL-12/23を抑制する一方でTNF-αなどの炎症性サイトカインを抑制しなかった.またマウスIBDモデルに対する1日1回の経口投与により,有意な腸炎抑制効果を確認した.このユニークな抗炎症作用を有するAPY0201の標的分子に興味を持ち,その同定を試みたところ,APY0201がPhosphatidylinositol 3-phosphate 5-kinase(PIKfyve)と呼ばれる脂質キナーゼの一種を阻害することを見出した.またsiRNAの細胞内導入によるPIKfyve遺伝子のノックダウンの実験から,APY0201はPIKfyveの阻害を介してIL-12/23産生阻害作用を示したことが示唆された.PIKfyveは,リン脂質であるホスホイノシチドの代謝に関わる酵素であることが知られているが,既存情報は限られており,抗炎症作用を説明する詳細な分子機序については明らかではない.今回得られた新しい抗炎症治療標的分子に関する情報は,より最適化された化合物探索手法や,IBDの病態生理に関わる分子の機序解明に繋がることが期待される.

著者

宝田 剛志

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.144, no.4, pp.178-184, 2014 (Released:2014-10-10)

参考文献数

33

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多様な細胞の集団である組織においては,細胞同士が協調して機能するシステムを構築するために,細胞間連絡を媒体する情報伝達物質とそのシグナル伝達経路は,非常に重要な機能的役割を果たすと考えられる.それゆえ,細胞に対して特異的・重点的に作用する物質やシグナル経路を新たに同定することは,単に各細胞機能の制御機構の解明に止まらず,疾患の予防または病態に対する理解を深める上で重要な手がかりになると思われる.一方,関節組織の代表的疾患である,慢性関節リウマチや変形性関節症の国内での患者数はそれぞれ100 万人および1000 万人を超えると推定されており,これら疾患の克服は超高齢化社会を迎えた我が国において社会的要求度と緊急性が極めて高い課題である.近年我々は,関節組織の構成と維持を担う軟骨細胞とともに,その起源細胞である間葉系幹細胞において,細胞外シグナルの包括的な統合に伴って,転写因子群による機能制御機構(転写因子カスケード)が活性化されるとの仮説を新たに提唱した.これら一連の研究成果の進展により,各種転写カスケードを標的として,関節疾患に対する新規治療戦略の創薬展開が可能となると推察される.本稿では,著者らが同定した各種転写因子カスケードについて概説するとともに,その生理機能を「個体レベル」で解析する目的で,独自に作出したコンディショナル遺伝子欠損マウスについても併せて紹介したい.

著者

塩津 行正

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.137, no.6, pp.241-244, 2011 (Released:2011-06-10)

参考文献数

4

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医薬品開発の成功確率は10,000分の1以下と低く,要する年数は10年以上である.投資する研究開発の金額は100億円超と言われており,この成功確率を高めることは重要である.この課題を解決するための1つの手法として,「トランスレーショナルリサーチ」の重要性が高まっており,研究成果の実用化,成功確率を高めるための様々な試みがなされてきている.本稿では,新規抗がん薬,特に「がん分子標的薬」の創製プロセスにおける「トランスレーショナルリサーチ」の果たす役割について概説する.

著者

木下 誉富

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.129, no.3, pp.186-190, 2007 (Released:2007-03-14)

参考文献数

4

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Structure-Based Drug Design(SBDD)は,薬物を得るまでに合成すべき化合物を合理的に絞り込むことができる創薬手法であり,関連する諸技術の進歩により急速に定着してきた.具体的な手順としては,X線結晶構造解析により薬物候補化合物-標的タンパク質の結合様式を原子レベルで可視化し,その構造情報を正確に抽出して薬物設計を行っていく.著者らはアデノシンデアミナーゼのSBDD研究において,わずか2ステップで約800倍の活性を持つ阻害薬の創出に成功した.もちろんX線結晶構造解析に基づくSBDDも万能の創薬手法ではない.膜タンパク質の結晶化が困難を極めること,タンパク質の構造変化に対応できないこと,阻害薬から薬剤への過程には有効に働かないことなど問題がある.しかし,周辺の技術革新は目覚しいものがあり,万能型SBDDが完成する日がすぐそこまで来ている.

著者

富永 真琴

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.124, no.4, pp.219-227, 2004

被引用文献数

5 8

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日本に暮らす私たちは1年を通して四季折々様々な温度を感じて過ごしており,さらに,約43度以上と約15度以下は温度感覚に加えて痛みをもたらすと考えられている.私たちはそれらの温度を感じ,意識的・無意識的にそれに対応して熱の喪失や産生等を行っている.外界の温度受容の場合,末梢感覚神経が温度刺激を電気信号(活動電位)に変換してその情報が中枢へと伝達されると考えられているが,温度受容に関わる分子として,哺乳類では6つのTRPチャネル;TRPV1(VR1),TRPV2(VRL-1),TRPV3,TRPV4,TRPM8(CMR1),TRPA1(ANKTM1)が知られており,それぞれに活性化温度閾値が存在する(TRPV1>43度,TRPV2>52度,TRPV3>32-39度,TRPV4>27-35度,TRPM8<25-28度,TRPA1<17度).TRPV1,TRPV4とTRPM8は,その活性化温度閾値が一定でなく変化しうる.TRPV1の活性化温度閾値は代謝型受容体との機能連関によって30度近くまで低下し,体温が活性化刺激となって痛みを惹起しうる.これらの温度感受性TRPチャネルは感覚神経に多く発現しているが,皮膚表皮細胞等ほかの部位に発現しているものもある.この6つの温度感受性TRPチャネルのうち,TRPV1,TRPV2,TRPA1は温度刺激による痛み受容にも関与していると思われる.身近でありながらほとんど明らかでなかった温度受容のメカニズムが受容体分子の発見ととも明らかになりつつある.<br>

著者

竹内 孝治 古川 修 田中 宏典 西脇 秀幸 岡部 進

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.87, no.2, pp.123-133, 1986

被引用文献数

3

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elcatoninのラットの急性胃・十二指腸損傷の発生,胃液分泌,十二指腸alkali分泌,胃運動に対する効果を検討した.elcatoninは以下の実験で全て皮下投与した.elcatonin 30 unit/kgの投与により塩酸・aspirin,塩酸・ethanol胃損傷の発生を各々81.6%,49.7%(P<0.05)抑制した.水浸ストレス,indomethacin胃損傷の発生もelcatoninは用量依存的に抑制し,前者の損傷は30 unit/kgで77.6%,後者の損傷は10 unit/kgで98.7%(P<0.05)抑制された.elcatonin 30 unit/kgの2回投与はmepirizole十二指腸損傷の発生に対して抑制の傾向(32.7%)を示したが,胃損傷の発生は著明に抑制した.indomethacin·histamine十二指腸損傷の発生に対してはelcatonin 30 unit/kgは59.5%(P<0.05)の抑制を示した.胃損傷もまた抑制した.対照薬として使用した16, 16-dimethylprostaglandin E<SUB>2</SUB>(16-dmPGE<SUB>2</SUB>)は各種胃・十二指腸損傷モデルを3~30 μg/kgの経口投与で強力に抑制した.elcatonin 10および30 unit/kgは幽門結紮ラット(4時間法)での胃液量,酸およびpepsin排出量を有意に抑制した.16-dmPGE<SUB>2</SUB> 3,10,30 μg/kgの十二指腸内投与で胃液には影響を与えなかった.elcatonin 30 unit/kgは十二指腸のアルカリ分泌に影響はなかったが,16-dmPGE<SUB>2</SUB> 30 μg/kgはアルカリ分泌を亢進した.elcatoninおよび16-dmPGE<SUB>2</SUB>は胃運動を2時間有意に抑制した.以上の結果よりelcatoninは抗胃および十二指腸損傷作用を有し,その機序の一部は胃液分泌および胃運動に対する抑制作用に基くことが示された.

著者

橋本 亮太 安田 由華 大井 一高 福本 素由己 山森 英長 新谷 紀人 橋本 均 馬場 明道 武田 雅俊

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理學雜誌 = Folia pharmacologica Japonica (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.137, no.2, pp.79-82, 2011-02-01

被引用文献数

1

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精神疾患によって失われる普通の健康な生活は,他のすべての疾患と比較して最も大きいことが知られており,社会的経済的な影響は重大である.精神疾患の代表である統合失調症の治療薬である抗精神病薬はその効果が偶然見出された薬剤の発展型であるが,これらを用いると20~30%の患者さんが普通の生活を送ることができるものの,40~60%が生活全体に重篤な障害をきたし,10%が最終的に自殺に至る.そこで統合失調症の病態に基づいた新たな治療薬の開発が望まれており,分子遺伝学と中間表現型を用いて,統合失調症のリスク遺伝子群を見出す研究が進められている.これらのリスク遺伝子群に基づいた治療薬の開発研究が始まっており,今後の成果が期待される.

著者

永井 拓 山田 清文 鍋島 俊隆

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 : FOLIA PHARMACOLOGICA JAPONICA (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.125, no.2, pp.71-76, 2005-02-01

被引用文献数

2 1

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不安障害は全般性不安障害,パニック障害,強迫性障害,心的外傷後ストレス障害などに分類されており,それぞれの不安障害に対して有効な薬物の種類が異なっていることも知られている.したがって,不安障害における情動変化のメカニズムの解明や治療薬を開発する上で,分類された各々の不安障害に対応した動物モデルの作製が必要である.しかし,ヒトの不安や恐怖などの情動変化を動物レベルで測定することは容易ではない.神経精神薬理学的な研究において,動物に不安や恐怖状況を設定し,これらにより生じる行動変化や行動変化に対する薬物の反応性を客観的かつ定量的に評価することにより,病態を反映した妥当性の高い動物モデルの作製が試みられてきた.一方,最近の分子生物学の進歩に伴い,様々なノックアウトおよびトランスジェニックマウスが作製され,これらの遺伝子改変動物を用いて遺伝子レベルで情動性の分子機構を解明しようとする研究が盛んに行われている.本稿では,情動性の代表的な評価試験方法および不安との関連が示唆されている遺伝子改変動物について概説する.<br>

著者

富所 敦男

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.128, no.4, pp.255-258, 2006 (Released:2006-10-13)

参考文献数

4

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緑内障治療のなかで臨床的なエビデンスが確立しているのは眼圧下降治療のみである.そのエビデンスの多くの部分は1980年代から欧米で行われたいくつかのランダム化比較試験の結果に基づいている.しかし,日本人に多いことが明らかになっている正常眼圧緑内障に対する眼圧下降治療のエビデンスには不確実な部分が残っている.眼圧下降療法を行うにあたっては,まず個々の患者に応じた目標眼圧を設定した上で,薬物療法から治療を開始する.そして,十分な眼圧下降が得られない場合や眼圧が下降しても視野障害進行が停止しない場合などには手術療法の適応を検討することになる.眼圧下降薬などの効果の検証にあたっては眼圧の生理的変動の影響をできるだけ除去した上でその効果を検討していく必要があり,長期的には眼圧下降が視野障害進行の予防効果につながっているかどうか適切に評価しなくてはならない.神経保護治療や血流改善治療も眼圧下降療法に加え得る治療法として期待されているが,現在のところ臨床的なエビデンスはなく,今後の研究の進展が期待される.

著者

桜井 武

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.130, no.1, pp.19-22, 2007 (Released:2007-07-13)

参考文献数

12

被引用文献数

1

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オレキシンは,近年同定された神経ペプチドで,オレキシン-Aと-Bの2つのアイソペプチドからなり,これらは共通の前駆体から生成される.オレキシンはOX1受容体とOX2受容体という2種のGタンパク質共役受容体に結合する.オレキシンは摂食中枢に存在し,また,脳室内投与によって摂食量を増加させる作用があること,OX1受容体拮抗薬が摂食量を減少させること,さらにオレキシン欠損動物の摂食量が若干減少することなどから,当初,摂食行動を制御する神経ペプチドとして注目された.その後,睡眠障害「ナルコレプシー」とオレキシンの深い関係が明らかになったため,オレキシンの覚醒・睡眠制御における役割,とくに覚醒状態の安定性を保つ機能が明らかになった.近年ではオレキシン神経の制御機構もあきらかとなってきている.本稿ではオレキシンの生理機能に関しては他の総説を参照いただくこととして,同定にまつわる話を中心に述べる.

著者

鍋倉 淳一 江藤 圭

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.135, no.3, pp.104-108, 2010 (Released:2010-03-14)

参考文献数

7

被引用文献数

2 2

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従来のイメージング技術では生きた動物の内部で起きている現象をサブミクロンの解像度でとらえることは困難であった.2光子顕微鏡はこのような生体現象を捉えることができる強力なツールとして注目を集めている.そこで,本稿では2光子顕微鏡の動作原理,特徴と,この顕微鏡を用いたin vivoイメージング応用例について紹介する.2光子顕微鏡の動作原理である2光子励起過程は対物レンズの焦点でのみ起きるため,また,近赤外光を用いるため,低侵襲性で組織深部の構造物を観察することができる.2光子顕微鏡はこのような特殊な励起過程を誘導するために必要なフェムト秒パルスレーザーや外部光路を有している.また,大脳皮質の構造物のin vivoイメージングを行うためには動物に対し,観察窓の形成手術(頭蓋骨を薄く削るthin skull法,または頭蓋骨を取り除くcranial window法)を行う必要がある.それぞれの手術法には長所と短所があるため,目的によって手術法を使い分ける必要がある.観察窓を作成した動物に2光子顕微鏡を適用し,神経細胞やグリア細胞のin vivo形態イメージングや,カルシウムイメージングを用いた機能イメージングなどを紹介する.

著者

島 克司

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.127, no.6, pp.489-493, 2006 (Released:2006-08-01)

参考文献数

9

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わが国における脳卒中診療の最近の動向として,脳卒中治療のガイドライン2004と脳卒中データバンク2005の発表がある.また,治療薬としては,急性期脳梗塞に対して推奨レベルAの血栓溶解薬rt-PA(アルテプラーゼ)の静注療法が,昨年末に承認され使用可能となった.脳梗塞急性期の治療薬に関して,ようやく,脳梗塞急性期のわが国における実態から,治療のガイドライン,ガイドラインで勧められる治療薬とその使用と治療成績の実情などを,現場の臨床医のすべてが共有できるようになった.本稿では,脳梗塞急性期の治療薬に関して,ガイドラインで推奨レベルの高い治療薬である,降圧薬,血栓溶解療法のrt-PAと抗血小板療法のアスピリンを中心に,脳梗塞の治療薬の現状の問題点を概説し,今後望まれる脳梗塞治療薬に関しても言及した.

著者

一ノ瀬 正和

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.111, no.4, pp.195-203, 1998 (Released:2007-01-30)

参考文献数

37

被引用文献数

6 4

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Airways are richly innervated by 4 nervous systems: adrenergic, cholinergic, inhibitory nonadrenergic noncholinergic (i-NANC), and excitatory NANC (e-NANC) nervous systems. Dysfunction or hyperfunction of these systems may be involved in the inflammation or airway hyperresponsiveness observed in asthmatic patients. The cholinergic nervous system is the predominant neural bronchoconstrictor pathway in humans. Airway inflammation results in exaggerated acetylcholine release from cholinergic nerves via dysfunction of the autoreceptor, muscarinic M2, which is possibly caused by a major basic protein or IgE. Vasoactive intestinal peptide (VIP) and nitric oxide (NO) released from i-NANC nerves act as an airway smooth muscle dilator. The effects of VIP and NO are diminished after allergic reaction by inflammatory cell-mediated tryptase and reactive oxygen species. Thus, in asthmatic airways, the inflammatory change-mediated neural imbalance may result in airway hyperresponsiveness. Tachykinins derived from e-NANC nerves have a variety of actions including airway smooth muscle contraction, mucus secretion, vascular leakage, and neutrophil attachment; and they may be involved in the pathogenesis of asthma. Since tachykinin receptor antagonists are effective for bradykinin- and exercise-inducedbronchoconstriction in asthmatic patients, these drugs may be useful for asthma therapy.

著者

高橋 徹 清水 裕子 井上 一由 森松 博史 楳田 佳奈 大森 恵美子 赤木 玲子 森田 潔

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 : FOLIA PHARMACOLOGICA JAPONICA (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.130, no.4, pp.252-256, 2007-10-01

被引用文献数

9

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昨今の生命科学の進歩は薬理学の研究をより病態に応じた新薬の開発へと向かわせている.しかし,肝不全,腎不全,多臓器不全など,急性臓器不全は高い死亡率を示すにもかかわらず,その治療において決め手となる薬物は未だ開発されていない.これら急性臓器不全の組織障害の病態生理は完全に明らかでないが,好中球の活性化や虚血・再潅流にともなう酸化ストレスによる細胞傷害が大きな役割を果たしている.酸化ストレスはヘムタンパク質からヘムを遊離させる.遊離ヘムは脂溶性の鉄であることから,活性酸素生成を促進して細胞傷害を悪化させる.この侵襲に対抗するために,ヘム分解の律速酵素:Heme Oxygenase-1(HO-1)が細胞内に誘導される.HO-1によるヘム分解反応産物である一酸化炭素,胆汁色素には,抗炎症・抗酸化作用がある.したがって,遊離ヘム介在性酸化ストレスよって誘導されたHO-1は酸化促進剤である遊離ヘムを除去するのみならず,これらの代謝産物の作用を介して細胞保護的に機能する.一方,HO-1の発現抑制やHO活性の阻害は酸化ストレスによる組織障害を悪化させる.この,HO-1の細胞保護作用に着目して,HO-1誘導を酸化ストレスによる組織障害の治療に応用する試みがなされている.本稿では,急性臓器不全モデルにおいて障害臓器に誘導されたHO-1が,遊離ヘム介在性酸化ストレスから組織を保護するのに必須の役割を果たしていることを述べる.また,抗炎症性サイトカイン:インターロイキン11,塩化スズ,グルタミンがそれぞれ,肝臓,腎臓,下部腸管特異的にHO-1を誘導し,これら組織特異的に誘導されたHO-1が標的臓器の保護・回復に重要な役割を果たしていることを示す.HO-1誘導剤の開発は急性臓器不全の新しい治療薬となる可能性を秘めている.<br>

著者

大杉 義征 土本 信幸

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 : FOLIA PHARMACOLOGICA JAPONICA (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.126, no.6, pp.419-425, 2005-12-01

被引用文献数

3 5

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アクテムラ注200(Actemra^®)は遺伝子組換えヒト化抗ヒトインターロイキン-6受容体抗体(トシリズマブ:tocilizumab)を主成分とする点滴静脈内注射剤で,本年4月にキャッスルマン病(Castleman's disease:CD)治療薬として製造承認された.CDはリンパ節腫脹を伴う良性のリンパ増殖性疾患であり,1989年にCD患者のリンパ濾胞で大量のインターロイキン-6(IL-6)が分泌されていることが見出され,CD患者に特徴的な発熱,肝脾腫,食欲不振,および倦怠感などの臨床症状,並びに,高γグログリン血症,貧血,C反応性タンパク高値,および赤血球沈降速度の上昇などの検査値異常は,IL-6の作用に起因することが明らかにされた.トシリズマブは,IL-6とIL-6受容体との結合反応を競合阻害するIL-6阻害薬である.本抗体は種特異性が高く,マウスのIL-6受容体とは結合しないため,マウスモデル実験ではラットで作成したマウスIL-6受容体に対するモノクローナル抗体(MR16-1)が用いられた.ヒトIL-6遺伝子を導入したトランスジェニックマウスでは,CD患者と類似した症状,すなわち貧血,高γグロブリン血症,自己抗体産生,肝脾腫,尿タンパク,メサンギウム細胞増殖性腎炎などが発現するが,MR16-1を注射することで,これらの症状はほぼ完全に抑制された.トシリズマブは,健康成人での第一相試験の後,CD患者での第二相試験,並びに継続投与試験で有効性と安全性が検証された.すなわち,炎症反応の抑制に加えて,全身倦怠感,貧血,および低栄養状態等のCDに伴う異常所見の改善が確認され,腫脹リンパ節の縮小や副腎皮質ホルモンの減量が可能となった.主な副作用は,鼻咽頭炎,発疹,腹痛等であった.本薬は世界で初めてのCD治療薬であり,さらに我が国発の第一号抗体医薬品として,また,IL-6阻害に基づく治療薬として初めて上市されるもので,その特効薬的な治療効果に大きな期待が集っている.<br>

著者

秋吉 恵 重岡 恒彦 鳥居 慎一 牧 栄二 榎本 悟 高橋 宏正 平野 文也

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.119, no.3, pp.175-184, 2002 (Released:2002-12-24)

参考文献数

31

被引用文献数

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レボカバスチンは4-arylcyclohexylamine誘導体のひとつで,ベルギーのヤンセン社において合成された新規H1ブロッカーである.選択性が高く,特異的なヒスタミンH1受容体遮断作用のほかに,肥満細胞からのケミカルメディエーター遊離抑制作用や好中球·好酸球の遊走抑制作用を持つ.ヒスタミン点眼および感作動物への抗原点眼により誘発した結膜炎モデルにおいて,レボカバスチンは結膜炎症状を改善した.レボカバスチンはモルモットにおける抗原誘発結膜炎モデルの涙液中ヒスタミン量増加の抑制や,ヒスタミン点眼並びに抗原点眼による結膜炎モデルでの血管透過性亢進をレボカバスチンが抑制することが示された.また,ヒスタミンおよびサブスタンスP誘発鼻炎モデル並びに感作動物における抗原誘発鼻炎モデルにおいて,レボカバスチンは血管透過性亢進を抑制した.さらに,レボカバスチンの抗ヒスタミン作用用量と非特異的作用用量との差(特異性指数)は他の抗アレルギー薬と比べ非常に大きく,その非特異的作用としては眼瞼下垂が認められたのみであった.このような選択的,特異的な抗アレルギー作用と,局所投与経路の優位性を有するレボカバスチンは,臨床においてアレルギー性結膜炎並びに鼻炎治療薬としての有用性が期待され,国内外の臨床試験においてアレルギー性結膜炎や春季カタル,アレルギー性鼻炎の治療に有効かつ安全な薬剤であることが示されている.