著者

石井 新哉 亀谷 純

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.127, no.2, pp.77-82, 2006 (Released:2006-04-01)

参考文献数

10

---

摂食調節は視床下部の摂食促進因子であるneuropeptide Y(NPY)/agouti-related peptide(AGRP)と抑制因子であるproopiomelanocortin(POMC)/cocaine and amphetamine-regulated transcript(CART)が末梢のシグナルを感知し制御されると考えられている.我々は甲状腺中毒症での摂食亢進のメカニズムを検討する目的で,甲状腺ホルモンT3を投与した甲状腺中毒症ラットにおける摂食状態の変化,視床下部神経ペプチドの変化を観察した.甲状腺中毒症ラットでは,体重の減少と摂食量の増加を認めた.血中インスリン濃度は増加していたが,血中レプチン濃度は有意に低下していた.胃のグレリン遺伝子発現,血中グレリン濃度は変化しなかった.視床下部NPYは増加し,POMC/CARTは減少した.オレキシン,melanin concentrating hormone(MCH)は変化しなかった.甲状腺中毒症ラットの脳室内にNPY/Y1受容体特異的拮抗薬であるBIBO3304を投与すると摂食量,飲水量ともに抑制された.以上より,甲状腺ホルモンによる摂食亢進は甲状腺ホルモンの作用によるエネルギー消費の亢進ではなく,血中レプチン濃度の減少とそれに伴う視床下部NPY遺伝子発現の増加とPOMC/CART遺伝子発現の減少によってもたらされると考えられた.BIBO3304の中枢投与により摂食量と飲水量が抑制されたことよりこの摂食亢進はY1受容体を介することが示唆された.次に我々は低用量のT3単回皮下投与4時間後の摂食量を測定した.低容量T3投与群では,摂食量は有意に増加したが,視床下部NPY,POMC遺伝子発現は対照群との間に差は認めなかった.このことより,低用量のT3はレプチン-NPY系を介することなく,T3の直接作用による摂食調節機構の存在が想定される.

著者

芦澤 一英

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.127, no.3, pp.213-216, 2006 (Released:2006-05-01)

参考文献数

12

被引用文献数

5 7

---

近年,製薬企業は効率的な新薬開発実施のために製品開発のスピード化が強く要請されている.一方,開発候補化合物の約4割が生物薬剤学的性質に基づく理由で開発段階においてドロップアウトし,開発コストを押し上げ創薬難度を高める原因になっている.そのため,創薬のスピードアップには,探索段階における莫大な数の試験サンプルの合成や評価を実施する際に,経口吸収性に関わる溶解度や脂溶性などの物性評価も,同時に短時間で実施することが重要である.また,開発候補化合物は,最終的な原薬と製剤の品質保持を考慮し,原薬開発基本形である塩形および結晶形を選定する必要がある.新しい化合物を医薬品として世に送り出すためには,開発の早い段階であらゆる化合物特性をよく調べておくことが重要であり,本稿は「創薬段階における物性評価の重要性」についてまとめた.

著者

中野 紀和男 高松 真二

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.118, no.1, pp.15-22, 2001-07-01

参考文献数

15

被引用文献数

5

---

従来. ヒスタミンは肥満細胞や好塩基球に蓄えられていたものが, アレルゲン-IgE複合体の刺激により放出され, 喘息などのアレルギーの原因物質となるなど, 生体にとってマイナス因子として作用すると言われてきた, しかし, 我々は最近, ヒスタミンにはマクローファージ(M&phi;)やTリンパ球によりヒスチジン脱炭酸酵素(HDC)の誘導を経てデノボに生成される経路もあり, さまざまな生命現象を調節し, 生体の恒常性を維持するためのプラス因子として働くことを明らかにした. まず, 生体内にある各種M&phi;様細胞はエンドトキシンなどの刺激でヒスタミンを生成した. エンドトキシンで刺激された骨髄由来M&phi;によるヒスタミン生成はとくにGM-CSFおよびIL-3によって促進された. さらに脾臓M&phi;により作られたヒスタミンはIL-1生成の促進による免疫反応の調節を, 骨髄M&phi;により作られたヒスタミンはIL-6, M-CSF, G-CSFなどのサイトカイン類生成の調節による血球分化の制御を, さらに肝臓M&phi;であるクッパー細胞により作られたヒスタミンは肝細胞増殖因子の生成促進による傷害肝の再生と, 種々の生命現象の細胞間刺激伝達因子として働くことが明らかになった. 一方, ConAなどの免疫刺激を受けたCD4<SUP>+</SUP>およびCD8<SUP>+</SUP>Tリンパ球もHDC誘導性のヒスタミンを生成した. ConA刺激によるヒスタミン生成もやはりGM-CSFおよびIL-3によって特徴的に増強された. これらTリンパ球によって作られたヒスタミンはそれら細胞自身の増殖, 幼若化反応などの免疫反応を調節した. グラム陰性菌感染時にはM&phi;とTリンパ球の協調により作られたヒスタミンは免疫反応を調節する一方, アレルギーなど過剰な免疫反応が起った場合は, 末梢器官と脳との間の臓器間刺激伝達因子として働き, 視床下部-脳下垂体-副腎皮質系を刺激してグルココルチコイドを分泌した. グルココルチコイドはM&phi;およびTリンパ球によるヒスタミン生成そのものを阻害するのを初め, 種々の免疫反応を抑制し, 生体をアレルギーによる傷害から保護するものと考えられた.

著者

小久保 博雅 細谷 俊二 市川 雅幸

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.141, no.4, pp.213-219, 2013 (Released:2013-04-10)

参考文献数

18

---

プルモザイム®吸入液2.5 mg(有効成分:ドルナーゼ アルファ)は,ヒトデオキシリボヌクレアーゼI(DNase I)遺伝子を用いて作製した遺伝子組換えヒトDNA分解酵素製剤で,「嚢胞性線維症における肺機能の改善」の効能・効果として2012年3月に承認された.嚢胞性線維症患者の痰を用いた試験において痰の流動性増加,コーンプレート粘度の低下がみられ,嚢胞性線維症患者に投与後気道分泌物中でDNase濃度と酵素活性が6時間にわたって維持された.気道内分泌物中に含まれている死滅好中球由来のDNA加水分解により,分泌物の粘稠性を低下させ気道からの除去を容易にすることが,肺機能の改善の主たる作用機序と考えられている.努力肺活量(FVC)が予測値の40%以上である嚢胞性線維症患者を対象に実施された臨床試験において,ネブライザーによる本薬吸入(2.5~10 mg 1日2回)は呼吸1秒量(FEV1)の増加効果を示しFVC,呼吸困難,嚢胞性線維症関連症状等,QOLの改善が認められた.また,第III相試験として気道感染の発症率低下とFEV1の持続的改善効果が示され,抗生物質非経口投与の累積日数および累積入院日数が短縮した.安全性については第III相試験において,すべての被験者で,本剤投与の忍容性に問題はなかった.主な副作用は軽度の発声障害と咽頭炎であった.以上のことから,ドルナーゼ アルファはこれまで十分な治療が施せなかった本邦の嚢胞性線維症患者の肺機能改善に寄与することが期待される.

著者

今井 由美子

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.138, no.4, pp.141-145, 2011 (Released:2011-10-11)

参考文献数

40

---

近年,SARS,H5N1鳥インフルエンザ,そして2009年の新型インフルエンザ(H1N1)と,新興ウイルス感染症が社会的問題となっている.これらの新興ウイルス感染症はヒトに急性呼吸窮迫症候群(ARDS),全身性炎症反応症候群(SIRS),多臓器不全(MOF)をはじめとした非常に重篤な疾患を引き起こし,集中治療室(ICU)において救命治療が必要となる.2009年にパンデミックを引き起こした新型インフルエンザ(2009/H1N1)は弱毒型であったが,一部では重症化してARDS,心筋炎,脳炎などを引き起こした.その中には少数ではあるが,体外式膜型人工肺(ECMO)を必要とするような劇症型のものも含まれていた.一方,東南アジア,中国などを中心に拡がりをみせている強毒型のH5N1鳥インフルエンザが,次の新型インフルエンザのパンデミックを引き起こすリスクは依然として続いている.しかしながら新興ウイルス感染症が重症化して,ARDS,SIRS,MOFを引き起すメカニズムは十分解明されておらず,重症化すると決め手となる有力な治療法がない.本章では新興ウイルス感染症による呼吸不全の病態に関して,インフルエンザによるARDSの発症機構に焦点を当てて,RNAiスクリーニング,マウスモデル,ヒト検体などを用いた研究を中心に述べる.次いで,抗ウイルス薬,新しい治療薬の可能性に触れ,最後に,救命に不可欠である人工呼吸に関して,肺保護戦略の重要性に言及したい.

著者

太田 尚

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.134, no.2, pp.73-77, 2009 (Released:2009-08-12)

参考文献数

7

---

温度,大気圧,光などの環境因子が生体機能に影響を及ぼすことはこれまでの多くの研究で明らかであるが,地上において常に一定方向から一定の大きさで存在する重力が生体機能に及ぼす影響を検討することは地上においては不可能である.宇宙空間という微小重力下での滞在は宇宙飛行士の骨密度の低下や筋肉量の低下を引き起こすことが知られているが,どのような機序で起こっているかは明らかでない.1Gという重力環境で生活していた人類が宇宙空間という微小重力環境に滞在すると明らかに地上とは異なった生体応答が生じていることは重力が生体機能維持に重要な働きをしていることの傍証であると考えられる.重力が生体に及ぼしている影響を調べるには1G下での生体機能と微小重力下での生体機能との比較が一つの手段と考えられるが,微小重力という環境は非常に限られた方法でしか得ることが出来ない.今回,航空機によるパラボリック(放物線)飛行により得られる微小重力環境においてマウスを用いた実験を行うことが出来た.微小重力負荷により,血中コルチコステロンの上昇が認められたことから微小重力負荷は少なくともマウスにストレス応答を引き起こしていることが明らかとなった.また,下肢骨格筋や視床下部での遺伝子発現解析結果は遺伝子発現レベルが短時間の微小重力負荷後,時間単位で変化することを示しており,パラボリック飛行による短時間の微小重力負荷であっても,生体機能変化を分子レベルで追跡できる可能性を示している.本稿ではパラボリック飛行による微小重力下で行った実験に基づいて実験に関する方法論および実験上の注意点に関して紹介する.

著者

石橋 正 西川 弘之 釆 輝昭 中村 洋

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.132, no.6, pp.351-360, 2008 (Released:2008-12-12)

参考文献数

30

被引用文献数

10 10

---

ブロナンセリン(ロナセン®)は大日本住友製薬株式会社で創製された新規抗精神病薬であり,ドパミンD2およびセロトニン5-HT2A受容体に対する強い遮断作用により抗精神病作用を発現する.リスペリドンやオランザピンといった第二世代抗精神病薬の多くはセロトニン5-HT2A受容体結合親和性がドパミンD2受容体より高いが,ブロナンセリンでは逆にドパミンD2受容体結合親和性がセロトニン5-HT2A受容体よりも高く,ドパミン-セロトニンアンタゴニストと呼ぶべき特徴を持っている.また,アドレナリンα1,ヒスタミンH1,ムスカリン性アセチルコリンM1など,他の受容体への結合親和性は低いことから,ブロナンセリンは極めてシンプルな受容体結合特性を有する新しいタイプの第二世代抗精神病薬といえる.更に,各種動物試験より,本薬が第二世代抗精神病薬の特長といえる「臨床用量での精神症状改善効果と副作用の分離」を示すと考えられた.臨床試験ではハロペリドールとリスペリドンのそれぞれを対照とした2つの国内二重盲検比較試験を実施し,いずれの試験でも精神症状改善効果の対照薬に対する非劣性が検証され,特に陰性症状の改善効果はハロペリドールより高かった.また,有害事象や副作用の発現割合では,ハロペリドールより錐体外路系症状や過度鎮静が,リスペリドンより高プロラクチン血症,体重増加,食欲亢進,起立性低血圧が少なかった.長期投与試験でも効果は維持され,目立った遅発性有害事象の発現はなかった.これらのことより,ブロナンセリンの持つドパミン-セロトニンアンタゴニストと呼ぶべき特徴と選択性の高い極めてシンプルな受容体結合特性は,医療現場で有効性と安全性のバランスがとれた高い治療有用性を発揮し,統合失調症の急性期から慢性期まで幅広く使用できるfirst-line drugに位置付けられることが期待される.

著者

松川 純 稲富 信博 大竹 一嘉

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.146, no.5, pp.275-282, 2015 (Released:2015-11-11)

参考文献数

16

被引用文献数

1 4

---

ボノプラザンフマル酸塩(TAK-438,以後ボノプラザン)は胃潰瘍,十二指腸潰瘍,逆流性食道炎,低用量アスピリンあるいは非ステロイド性抗炎症薬投与時における胃潰瘍または十二指腸潰瘍の再発抑制およびH. pyloriの除菌補助の効能効果で承認された新規胃酸分泌抑制薬である.カリウムイオン競合型アシッドブロッカー(P-CAB)とも呼ばれる新たな作用機序を有するボノプラザンは,胃のH+, K+-ATPaseを従来のプロトンポンプ阻害薬(PPI)とは全く異なる様式で阻害する.ボノプラザンは酸に安定で胃壁細胞に高濃度集積し,消失が遅いことから従来のPPIよりも作用持続が長く,またPPIとは異なり酸による活性化を必要としないことから胃内pHを高く上昇させることができる.PPIで問題となっている薬物におけるCYP2C19遺伝多型の影響をほとんど受けないことから,効果のばらつきも小さく,PPIよりも有用性が高い治療薬としての可能性が示唆された.ボノプラザンの強力な酸分泌抑制効果,その効果発現の早さ,効果の持続の長さは臨床試験でも示され,逆流性食道炎などの酸関連疾患の治療やH. pylori除菌補助において優れた有効性・安全性が確認された.ボノプラザンは酸関連疾患などの治療におけるunmet medical needsに応えることのできる新たな選択肢として期待される.

著者

山野邊 進 川元 博 大嶽 憲一

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.149, no.4, pp.180-185, 2017 (Released:2017-04-04)

参考文献数

33

---

多くの製薬企業では,過去の創薬研究で合成した化合物や外部から入手した化合物をデータベース化し,各種試験に素早く使用できるよう保管庫に管理している.このような化合物コレクションを「化合物ライブラリー」と呼ぶ.化合物ライブラリーのスクリーニング試験から見出されたヒット化合物は,薬理活性・物性・薬物動態・安全性の観点から最適化され,膨大な試験を繰り返しながら前臨床候補化合物となる.当然,ヒット化合物に物性・薬物動態・安全性の問題があれば,その克服には多くの試験や期間が費やされてしまう.このため化合物ライブラリーには,創薬の出発点として相応しい物性・薬物動態・安全性の懸念の少ない化合物が求められる.本稿では,このような要求に応える高質な化合物ライブラリーを設計するための考え方や技術を解説し,最後に化合物ライブラリーを取り巻く最新動向を紹介する.

著者

中津井 雅彦 鎌田 真由美 荒木 望嗣 奥野 恭史

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.149, no.6, pp.281-287, 2017 (Released:2017-06-14)

参考文献数

7

---

医薬品研究開発プロセスの効率化によって研究開発コストを抑制することは製薬業界にとっての急務であり,人工知能(AI)や分子シミュレーションの技術を駆使した「インシリコ創薬」に大きな期待が寄せられている.しかし,これまでの「インシリコ創薬」においては,主に計算機性能の不足により,①膨大な化合物ライブラリから疾患原因タンパク質と結合する化合物を網羅的に探索できない,②医薬品候補化合物の薬理活性を正確に予測することが難しい,といった課題があった.本稿では,これらの課題の解決を目指して筆者らが取り組んできた,スーパーコンピュータ「京」を活用した世界最大規模の高速・超並列バーチャルスクリーニング,および大規模分子動力学シミュレーションを活用したタンパク質-化合物結合親和性の高精度予測について紹介するとともに,次期のスーパーコンピュータであるポスト「京」の圧倒的な計算性能が実現するインシリコ創薬の未来を展望する.

著者

田中 英夫 長尾 香織 池田 了

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.130, no.2, pp.147-151, 2007 (Released:2007-08-10)

参考文献数

10

---

ここ20年の抗HIV薬の開発は目覚しく,現在20種を超える薬剤が上市されている.治療に使用されている逆転写酵素阻害薬,プロテアーゼ阻害薬に加え,新規作用機序を持つ薬剤も開発段階にあり,今後さらに治療の選択肢が増えることが期待される.しかし,薬剤耐性ウイルスの出現,長期服用に伴う副作用,HIV感染症の根本治療の困難さなど課題は残されている.

著者

篠塚 和正 和久田 浩一 鳥取部 直子 中村 一基

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.143, no.6, pp.283-288, 2014 (Released:2014-06-10)

参考文献数

50

---

ATPは様々な細胞から遊離されるが,ATPとその代謝産物のアデノシン(ADO)をアゴニストとする受容体もほとんどの細胞の細胞膜上に存在している.したがって,遊離された ATPやADOは,自身または隣接した細胞の受容体に作用し,異種細胞間の共通した細胞外シグナル分子として相互作用(クロストーク)に寄与している可能性がある.血管交感神経終末部にADO(A1)受容体が存在し,交感神経伝達を抑制的に調節していることはよく知られているが,筆者らはα1受容体刺激により血管内皮細胞から ATP やADO が遊離されること,これがノルアドレナリン(NA)の遊離を抑制することを見出し,逆行性のNA遊離調節因子として機能している可能性を報告した.また,培養内皮細胞の ATP(P2Y)受容体を刺激することにより,内皮細胞内のカルシウムイオンレベルが増加するとともに細胞の形状が変化し,細胞間隙が増大して内皮細胞層の物質透過性が増加することを見出し,ATPが生理学的・病態生理学的な透過性調節因子として機能している可能性を報告した.一方,ヒト線維芽肉腫由来細胞(HT-1080)からATPが遊離されることを見出し,これが血管内皮細胞のP2Y受容体を刺激して細胞内カルシウムイオンレベルを増加させることを明らかにするとともに,このような内皮細胞の反応ががん転移機序の一部に寄与する可能性を報告した.さらに,HT-1080のADO(A3)受容体刺激により,cyclin D1発現量の低下を介した抗がん作用が現れることを見出し,内皮細胞がA3受容体を細胞拮抗に利用している可能性を示唆した.このように,内皮細胞を中心としたATPによるクロストークは多様であり,組織の生理学的・病態生理学的機能変化を総合的に理解する上で,クロストークの役割の解明は重要であると考えられる.

著者

杉浦 一充

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.146, no.5, pp.252-255, 2015 (Released:2015-11-11)

参考文献数

13

---

汎発性膿疱性乾癬は指定難病である.急激な発熱とともに全身の皮膚が潮紅し,無菌性膿疱が多発する.ときに内臓病変を合併し,治療に難渋し死に至ることもある.誘発因子は上気道感染,抗生剤などの薬剤,妊娠などである.従来,汎発性膿疱性乾癬の病因は不明であったが,近年著者らにより,「尋常性乾癬を伴わない汎発性膿疱性乾癬は大半がIL36RN遺伝子変異によるIL-36RN機能欠損を背景とした疾患である」ことが,また,基本的には常染色体劣性遺伝型式を背景とするが,ときにはヘテロ接合体変異を背景としても発症することが解明された.2015年度から難病の特定疾患調査表にも,IL36RN遺伝子変異解析結果を記載する欄が新たに設けられた.汎発性膿疱性乾癬の類縁疾患で,妊婦に発症する重症の膿疱症である,疱疹状膿痂疹の大半の症例でもIL36RN遺伝子変異が関連する可能性がある.同様に汎発性膿疱性乾癬との鑑別が時に困難である,重症薬疹の1つの病型である急性汎発性発疹性膿疱症の一部の症例にもIL36RN遺伝子変異があることもわかってきた.IL36RN遺伝子ヘテロ接合体変異は日本人の2%弱が保有していることから,IL36RN遺伝子変異の関連する膿疱症は実際にはかなりの多症例数であることが予測される.汎発性膿疱性乾癬のみならず,疱疹状膿痂疹や急性汎発性発疹性膿疱症などの全身性の膿疱症では早期診断早期治療介入,あるいは病因検索と誘発因子回避の指導のために,IL36RN遺伝子変異解析を実施すべきである.IL-36RN欠損症による膿疱症の治療標的はIL-36受容体ならびにそのアゴニストであるIL-36α,IL-36βおよびIL-36γであることは明白なので,今後の根本的治療薬の開発が大いに期待されている.

著者

佐藤 五郎

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.53, no.4, pp.572-578, 1957-07-20 (Released:2010-07-09)

参考文献数

24

著者

山田 哲也

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.148, no.1, pp.28-33, 2016 (Released:2016-07-13)

参考文献数

18

---

体重の調節メカニズムは,摂食とエネルギー消費の調節に集約されるが,近年,エネルギー消費における褐色脂肪組織(brown adipose tissue:BAT)の働きが注目されている.BATは脱共役タンパク質(uncoupling protein-1:UCP-1)の発現に特徴づけられ,熱産生に特化した組織である.BATが担っている熱産生の内で食事誘発性熱産生は,食物摂取に呼応するエネルギー消費調節の仕組みと捉えることができるため,個体レベルのエネルギー代謝調節メカニズムの一つと考えられる.本稿では,BATの食事誘発性熱産生を調節する臓器間神経ネットワークに焦点を絞り,体重調節のメカニズムとその意義について考察する.

著者

松本 成史 柿崎 秀宏

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.147, no.1, pp.40-44, 2016 (Released:2016-01-09)

参考文献数

26

---

1977年,F. Muradらは生体内における血管内皮由来物質としてのNO(一酸化窒素)の働きを発見し,1998年にはノーベル生理学・医学賞を受賞した.血管内皮やNO作動性神経から放出されたNOは,cGMP(環状グアノシン一リン酸)を産生して平滑筋を弛緩させる.cGMPを分解するPDE(ホスホジエステラーゼ)type5の活性化を抑制するPDE5阻害薬は,平滑筋細胞内cGMP濃度の低下を防ぎ,結果としてNO産生量を増加させる.PDE5阻害薬は,1990年代前半に狭心症治療薬として開発されていたが,陰茎海綿体平滑筋等を弛緩させることでED(勃起不全)に有効であることが認められ,本邦においても1999年にシルデナフィルがED治療薬として承認を受けた.またPDE5阻害薬はPAH(肺動脈性肺高血圧症)治療薬としても臨床応用されており,EDのみならず全身的な血管・血流改善薬の可能性を秘めている.LUTS/BPH(前立腺肥大症に伴う下部尿路症状)に関しては,その相関性について議論されており,共通の発症要因としてのNO-cGMP系の低下が注目されてきた.PDE5は陰茎海綿体のみならず,膀胱,前立腺,尿道をはじめとする下部尿路にも広く分布していることが知られており,PDE5阻害薬の中でタダラフィルは2014年に「BPHに伴う排尿障害」治療薬として本邦においても臨床での使用が開始となった.PDE5阻害薬は膀胱出口部閉塞抑制作用,骨盤内血流改善作用,求心性神経活動抑制作用といった下部尿路に対する作用に加え,抗炎症作用,抗酸化作用,血管内皮保護作用等の多岐に亘る薬理作用を有していることが知られており,本項では第88回日本薬理学会年会シンポジウムで発表した内容を中心に報告する.

著者

水田 雅也

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.125, no.3, pp.125-128, 2005 (Released:2005-04-26)

参考文献数

13

被引用文献数

1

---

酸化ストレスは,老化や癌のみならず,生活習慣病の病態にも関与していることが明らかとなってきた.糖尿病においても酸化ストレス亢進が,糖尿病血管障害やインスリン作用に影響している.特に糖尿病血管障害に関しては,主として以下の4つの経路により亢進した酸化ストレスが,障害の進行に関与していると考えられる:1)ポリオール代謝亢進に伴う酸化ストレス,2)advanced glycation end products(AGEs)産生とAGEs受容体(RAGE),3)ミトコンドリア電子伝達系からのスーパーオキサイド産生増加,4)血管壁細胞におけるNAD(P)Hオキシダーゼ活性化.一方,糖尿病状態においては酸化ストレスに抗すべき酸化ストレス消去系の活性低下も生じる.8-epiprostaglandin F2α(8Epi)を酸化ストレスマーカーとして検討すると,糖尿病患者では酸化ストレスが亢進しているが,必ずしも血糖値の動きとは関連しておらず,高中性脂肪血症との関連性が示唆された.酸化ストレスは,血管障害のみならず,神経細胞においてもタンパク質の機能障害,細胞内輸送の障害,ひいてはアポトーシスを引き起こし,糖尿病性神経障害の病態に深くかかわっていることが明らかにされてきた. 酸化ストレスとは,「生体の酸化反応と抗酸化反応のバランスが崩れ,前者に傾いた状態」と定義される.酸化ストレスは,タンパク質,脂質,DNA障害を介して,老化や癌,生活習慣病の病態に関与していると考えられている.インスリン作用が不足した状態である糖尿病においても酸化ストレスが種々の程度に亢進し,病態に影響していることが明らかにされてきた.特に糖尿病血管障害に関しては,酸化ストレス亢進により血管内皮細胞の機能障害,血栓形成やLDLの酸化変性を促進する一方,細胞内情報伝達系を修飾しサイトカイン,接着因子,増殖因子の発現を増強させて血管病変の進行を促進する.また最近では,酸化ストレスがインスリン抵抗性や膵β細胞からのインスリン分泌にも影響しうることが示されている.

著者

吉澤 一巳 成田 年 鈴木 勉

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.142, no.1, pp.22-27, 2013 (Released:2013-07-10)

参考文献数

40

被引用文献数

1

---

オピオイド鎮痛薬による薬物療法は,がん性疼痛に限らず非がん性疼痛に対してもその有用性が報告されている.しかしながら,米国では慢性非がん性疼痛患者に対するオピオイド鎮痛薬の使用量が急増するとともに精神依存をきたす患者も増えていることが問題となっている.一方,幅広い臨床経験からがん性疼痛治療にオピオイド鎮痛薬を適切に使用する限り,精神依存は問題にならないことが知られている.また我々は,これまでの基礎研究において疼痛下ではオピオイド鎮痛薬に対する精神依存の形成が著明に抑制されること,さらにその抑制機序も明らかにしてきた.従って,「オピオイド鎮痛薬は安全な薬」という安易なメッセージではなく,オピオイド鎮痛薬の適正使用の本質を理解することが重要と考える.そこで本稿では,オピオイド鎮痛薬の非疼痛下における精神依存形成機構と疼痛下における精神依存不形成機構を中心に,臨床における依存の発現状況と予防・治療に関する知見を交えて概説する.

著者

宮田 桂司 伊東 洋行

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.128, no.2, pp.104-107, 2006 (Released:2006-08-31)

参考文献数

10

---

過敏性腸症候群(Irritable Bowel Syndrome:IBS)は脳腸相関が深く関与する疾患の代表である.致死的な疾患ではないが,患者のQOLに及ぼす影響は大きく,より有効な薬剤の開発が望まれている.その発症メカニズムは複雑であり,消化管機能異常の発現する部位や発現パターンに依存して下痢型,便秘型およびその交替型に分類され,特に便秘型IBSの便通異常に関する病態モデルがないなど,創薬にとっては難しい疾患の一つでもある.一方,下痢型IBSに関しては,臨床予測性の高い便通異常および痛覚過敏に関する病態モデルが複数存在している.現在,制限付きではあるが,米国でセロトニン5-HT3受容体拮抗薬が下痢型IBS治療薬として上市され,我が国においても5-HT3受容体拮抗薬の上市は間近である.さらに,腸管神経叢における情報伝達機構が明らかになるにつれ,新たな神経伝達物質をターゲットとした創薬研究も行われており,今後の展開が注目される.

著者

堀 哲郎

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.115, no.4, pp.209-218, 2000 (Released:2007-01-30)

参考文献数

57

---

従来,脳と免疫系は各々それ自体,独立した自律系として捉えられ,別個に研究されてきた.しかし,近年,生体に社会心理的なストレスを与えたり,脳の特定部位を破壊,刺激すると,免疫機能が影響を受けることや,免疫反応の条件付けが可能であることなどから,脳の活動変化が免疫系に影響を及ぼすことが示された.また,感染,炎症に伴い誘起される神経系と内分泌系の反応が免疫系からの情報に依存することも明らかになってきた.そのような知見を背景に,脳と免疫系とはお互いに影響し合うという「脳・免疫系連関」は一つの研究領域として1970年代に確立し,爾来急速に発展し,現在に至っている.この現象が成立する背景には,脳と免疫系が情報伝達物質(サイトカイン,ホルモン,神経・内分泌ペプチド,古典的神経伝達物質)と受容体を共通に持っているという事実がある.脳は,免疫臓器を支配する自律神経系や内分泌系とを操作して免疫系の働きを修飾している.一方,免疫系も上記の情報伝達物質を産生し,体液性および神経性に神経および内分泌系へ信号を送り,多彩な急性期反応を発現させ,それらの反応が逆に免疫系の働きに影響を与えるという複雑な干渉が両者の間に存在する.かくして脳と免疫系とは共同して個体全体として生体防衛に当たることが明白になってきた.本稿では,脳・免疫系連関において主要な働きをする情報伝達物質であるサイトカインの中枢神経作用とそれを媒介する神経伝達物質について,インターロイキン-1の働きを中心に抄述する.