著者

横山 和正 服部 信孝

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.148, no.2, pp.105-120, 2016 (Released:2016-08-01)

参考文献数

118

被引用文献数

1

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多発性硬化症(MS)はヘルパーT細胞1(Th1),Th17細胞などの獲得免疫により髄鞘タンパク質に対する自己免疫性炎症反応とそれに伴う脱髄が病態形成の中心とされてきたが,MSの進行に強く影響する神経変性過程では炎症性反応の他にもいまだ未解明の病態が関与していると考えられる.近年,MS変性過程での主なプレイヤーは自然免疫とされ,MSは経過により免疫病態がシフトする不均一な疾患と捉えられる.また,MSの大多数を占める再発寛解型MS(RRMS)患者は発症から10年以内に50%が二次性進行型MS(SPMS)へ移行するが,急性発作に対するステロイド療法では再発抑制と障害進行抑制効果に対してのエビデンスはないことから,MS治療では再発抑制効果,障害進行抑制効果が期待されるインターフェロンβ製剤,グラチラマー酢酸塩(GA)をはじめとする病態修飾療法(DMT)が主な治療選択肢となる.GAは,MSの動物モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)の病因探索でミエリン塩基性タンパク(MBP)の生物学的認識を模倣する目的で4つのアミノ酸で化学合成され,EAEを改善することが示された合成ランダムポリペプチドである.GAはEAEに対する効果に基づいて開発され,RRMS患者を対象とした一連のピボタル試験で有効性が示されたことから1996年に米国,イスラエルで承認されて以降,世界50ヵ国以上でIFN β製剤とともにRRMSに対する第一選択薬として用いられている.GAは日本においても2015年に「多発性硬化症の再発予防」の効能効果で厚生労働省から製造販売承認を受けている.海外での20年以上にわたる臨床経験で確立された安全性に加え,MSにおける獲得免疫,自然免疫の炎症機序を標的とする免疫調整作用により,多くの新規DMTが登場しつつある現在でも,優れた治療選択肢となるものと期待される.

著者

若尾 昌平 出澤 真理

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.145, no.6, pp.299-305, 2015

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組織幹細胞の一つである間葉系幹細胞は骨髄や皮膚,脂肪などの間葉系組織に存在し,様々な細胞を含む集団から構成されているが他の組織幹細胞とは異なり,発生学的に同じである骨や脂肪,軟骨といった中胚葉性の細胞だけでなく,胚葉を超えた外・内胚葉性の細胞への分化転換が報告されている.このことから,間葉系幹細胞の中には多能性を有する細胞が含まれている可能性が考えられていた.我々は,これらの一部の間葉系幹細胞の胚葉を超えた広範な分化転換能を説明する一つの答えとなり得る,新たな多能性幹細胞を見出し,Multilineage-differentiating stress enduring(Muse)細胞と命名した.Muse細胞は胚葉を超えて様々な細胞へと分化する多能性を有するが腫瘍性を持たない細胞である.また,その最大の特徴として,回収してそのまま静脈へ投与するだけで損傷した組織へとホーミング・生着し,場の論理に応じて組織に特異的な細胞へと分化することで組織修復と機能回復をもたらす点がある.すなわち生体に移植する前にcell processing centerにおいて事前の分化誘導を必ずしも必要としない,ということであり,静脈投与するだけで再生治療が可能であることを示唆する.本稿ではこれらMuse細胞研究の現状と一般医療への普及を目指した今後の展望について考察したい.

著者

服部 光治

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.139, no.3, pp.99-102, 2012 (Released:2012-03-10)

参考文献数

27

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脳の形成およびシナプス可塑性に関与する分子の機能異常が精神神経疾患の発症や増悪化に関わるという例は今や珍しくない.リーリンは,胎生期の神経細胞移動や脳の層構造形成に必須の巨大(分子量430 kDa以上)な分泌タンパク質であり,シナプス可塑性をはじめ生後脳における機能も明らかになりつつある.一方,ヒトサンプルの研究や遺伝子多型の研究結果から,アルツハイマー病,統合失調症,自閉症,気分障害などの精神神経疾患にリーリンが関与することが提唱されている.そしてこれら研究の多くが,リーリンの「機能低下」が疾患発症に寄与することを示唆している.すなわち,リーリンの「機能増強」は神経難病の治療につながることが期待される.しかし,細胞レベルや生化学レベルで極めて多くの研究がなされたにもかかわらず,リーリンによる情報伝達機構の全貌は見えてきていない.さらには,リーリン機能低下をうまく再現できる動物モデルもないため,これが生体に具体的にどのような異常を引き起こすのかについてはほぼ不明である.その上で,リーリンの「機能増強」をどのように行うのかという大きな問題も残されている.本総説ではリーリンの機能について分子レベルでわかっていることを概説し,ヒト疾患における研究結果について紹介したい.また,リーリン機能増強の有力な方策の1つとして,リーリンの分解阻害が考えられるので,リーリンの特異的分解機構についても述べる.最後に,リーリンの機能解明を阻んでいる要因と,今後の展望や進むべき方向についても議論したい.

著者

井関 雅子 中村 吉孝 森田 善仁

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.128, no.5, pp.326-329, 2006 (Released:2006-11-14)

参考文献数

7

被引用文献数

1

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痛みの治療を専門とする医師の間でも,神経因性疼痛に対して患者が満足するような確実な除痛効果が得られないこともあり,しばしば治療に難渋するのが現状である.その中でも,鎮痛補助薬である抗鬱薬,抗痙攣薬,NMDA受容体拮抗薬などの使用により,痛みに関与する神経伝達物質の促進・抑制,各種チャネルや受容体の作動・遮断をおこなうことで,痛みを緩和することが可能な場合もある.欧米ではCaチャネルブロッカー(α2 δ1subunit)としてシナプス前で神経伝達を抑制すると考えられているプレガバリンが有望視されているが,残念ながら本邦では未発売である.一方,以前は神経因性疼痛に無効と考えられていたオピオイドに関しても,近年では有効性を示す論文も散見される.今後も,副作用の少なく除痛効果の高い薬物の開発が望まれる.

著者

齋藤 亮 大森 庸子

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.147, no.1, pp.56-62, 2016 (Released:2016-01-09)

参考文献数

25

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トレプロスチニルは,米国United Therapeutics社で開発された肺動脈性肺高血圧症(PAH)の治療薬である.PAH治療薬として,プロスタグランジンI2(PGI2)製剤,ホスホジエステラーゼ5阻害薬,エンドセリン受容体拮抗薬が国内外で用いられており,トレプロスチニルはPGI2の化学構造を改変することにより,消失半減期および室温下での溶液安定性を改善した皮下投与および静脈内投与が可能なPGI2誘導体である.本剤は,血管拡張作用,血小板凝集抑制作用および肺動脈平滑筋細胞増殖抑制作用を示し,これらの作用により肺動脈圧および肺血管抵抗を低下させ,肺高血圧症患者において有効性を示すと考えられる.PAH患者を対象とした国内第Ⅱ/Ⅲ相試験では,トレプロスチニルの投与によりエポプロステノール(Epo)未使用例にて6分間歩行距離の延長が認められたものの,血行動態パラメータ(心係数,平均肺動脈圧,肺血管抵抗係数)の改善は認められなかった.また,Epo切替え例ではいずれの評価指標も改善が認められなかったものの,18例中15例は臨床的悪化なくEpoから本剤へ切替えられた.一方,第Ⅱ/Ⅲ相試験よりさらなる投与速度の増量が許容された国内第Ⅱ/Ⅲ相追加試験では,6分間歩行距離の延長および肺血管抵抗係数の低下が認められた.両評価指標で改善を示した有効症例数は5例中4例であり,PAH患者に対するトレプロスチニルの有効性が確認された.安全性に関しては皮下注射部位の局所反応(疼痛,紅斑等)および他のPGI2製剤でも報告のある有害事象(下痢,悪心,頭痛等)が比較的よく認められた.持続皮下投与における疼痛対策が今後の課題ではあるものの,本剤は既存のPGI2製剤にはない特徴(在宅療法に適した持続皮下投与が可能,薬剤調製が簡便,室温での安定性が良好,消失半減期が比較的長い,など)を有しており,国内のPAH治療に対して新たな治療選択肢を提供できることが期待される.

著者

西田 清一郎 佐藤 広康

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.140, no.2, pp.58-61, 2012 (Released:2012-08-10)

参考文献数

13

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未病は,古来より東洋医学において重要なテーマとして掲げられている.未病ははっきりとした病が現れる前から体の中に潜む病態(状)を意味しており,まだ病ではない状態を意味しているのではない.未病は病を発生させる根本的な異常を意味し,東洋医学的には「〓血(おけつ)」と深いかかわりがあると考えられている.我々は,未病を現代医学的に解釈した場合,その病態は酸化ストレスの蓄積が一つの原因であると考えている.〓血に対して処方される駆〓血剤は,酸化ストレスの蓄積を抑制し,すなわち未病の進展を遅延,または阻害すると推察されている.駆〓血剤である桃核承気湯(とうかくじょうきとう)と桂枝茯苓丸(けいしぶくりょうがん)には,抗酸化作用があることが知られていた.酸化ストレスは血管緊張に変化を与えるが,これらの漢方薬は酸化ストレス負荷条件下で,血管の収縮を抑制し弛緩作用を増強した.駆〓血剤をはじめとする漢方薬は,酸化ストレスに対して,抗酸化剤として緩和作用だけではなく,状況に応じて酸化促進剤として血管収縮作用を表す.つまり,酸化ストレスをうまく制御して生体機能の調節作用をするものと考えられる.この酸化ストレス緩和作用は,酸化ストレスによる障害を和らげ,未病の進展を抑制していると思われる.

著者

岸井 兼一

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.127, no.5, pp.408-414, 2006 (Released:2006-07-01)

参考文献数

21

被引用文献数

1 2

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ルリコナゾールはジチオラン骨格を有し,光学活性な新規イミダゾール系抗真菌薬である.糸状菌,カンジダ属菌,癜風菌等に広い抗菌スペクトルを有し,特に皮膚糸状菌に対して強力な抗真菌活性を示した.Trichophyton (T) rubrumおよびT. mentagrophytesに対するMIC90値は,0.001 μg/mLであった.1%ルリコナゾールクリームをモルモット足底部皮膚に単回または反復塗布したとき,皮膚角層中に高濃度の薬物の貯留が認められ,モルモット足白癬モデルにおいて,短期間塗布で対照薬(塩酸テルビナフィン,ビホナゾール)より優れた治療効果を示した.作用メカニズムは真菌細胞膜の構成成分であるエルゴステロール合成系のラノステロール-14α-デメチラーゼ活性の阻害作用である.これまで実施されてきた足白癬に対する臨床試験では,その殆どが4週間の塗布期間でおこなわれてきた.ルリコンの臨床試験では塗布期間を半分の2週間で行い,塗布開始後4週間目に有効性判定した.第III相試験では足白癬に対し,ルリコンクリーム1%は2週間塗布(その後2週間はプラセボ塗布),対照薬(1%ビホナゾールクリーム)は4週間塗布で比較試験を実施し,塗布開始後4週目の時点で判定した結果,皮膚症状改善度はそれぞれ91.5%,91.7%,真菌学的効果は76.1%,75.9%となり,ルリコンクリーム1%および対照薬の皮膚症状改善度ならびに真菌学的効果はいずれもほぼ同等であり非劣性が検証された.ルリコンクリーム1%は短期間塗布で優れた臨床効果を示した.足白癬以外にも生毛部白癬,皮膚カンジダ症,癜風に対する臨床効果においても,これまで実施されてきた半分の塗布期間である1週間塗布で行い,優れた有効性安全性を確認した.また,ルリコン液1%は,2週間の塗布でルリコンクリーム1%とほぼ同等の有効性,安全性結果が得られた.

著者

巽 良之

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.145, no.5, pp.250-258, 2015 (Released:2015-05-10)

参考文献数

31

被引用文献数

1 3

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エフィナコナゾールは,科研製薬株式会社で創出され,2014年7月に製造販売承認を取得した新規トリアゾール系抗真菌薬で,国内初の外用爪白癬治療薬である.本薬は,真菌細胞膜の構成成分であるエルゴステロールの生合成を阻害し,爪真菌症の主要原因菌Trichophyton rubrumおよびTrichophyton mentagrophytesを含む各種真菌種に対して,既存治療薬以上の抗真菌活性と広い抗真菌スペクトラムを示した.また,爪の主成分であるケラチンに対する親和性が既存治療薬よりも低いため,ヒト爪を良好に透過し,ケラチン存在下でも高い抗真菌活性を保持した.さらに,モルモット爪白癬モデルにおいて,エフィナコナゾール液剤の連日爪塗布は,海外市販ネイルラッカー剤に比べて高い爪内生菌数減少効果を示した.In vitroモデルでは,エフィナコナゾール液剤の単回ヒト爪適用は,爪下層や爪甲下の白癬菌に対して高い抗真菌活性を示し,有効濃度の薬剤が爪下層および爪床に到達することが示された.第Ⅰ相臨床試験では,爪白癬患者において高い爪中濃度と爪貯留性が確認され,血中濃度は低かった.二つの第Ⅲ相臨床試験(国際共同治験および海外試験)では,爪白癬に対してそれぞれ17.8%および15.2%の完全治癒率(感染面積0%かつ真菌学的治癒の割合)が得られ,いずれも基剤群との有意差が認められた.また,日本人患者の完全治癒率は28.8%であった.これらの臨床試験成績から,エフィナコナゾール液剤は,爪白癬に対して海外承認の外用剤より高く,イトラコナゾール経口剤とほぼ同等の治療効果を示すと期待される.さらに,血中曝露の低さから,全身性の副作用と薬物相互作用に懸念が少ないと考えられる.以上のことから,エフィナコナゾール液剤(クレナフィン®爪外用液10%)は,今後の爪白癬治療の新たな選択肢になると考えられる.

著者

有竹 清夏 榎本 みのり 松浦 雅人

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.129, no.6, pp.418-421, 2007 (Released:2007-06-14)

参考文献数

16

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神経疾患による睡眠障害は,脳内病変により睡眠と覚醒をコントロールする神経機構の障害,呼吸筋筋力低下や不随意運動といった神経症状,治療薬に起因するもの,疾患に対する不安などの心理的要因が組み合わさって生じる.レム睡眠行動障害はパーキンソン病,レビー小体病,多系統萎縮症の前駆症状のことがある.筋ジストロフィー症ではレム睡眠時の低呼吸が呼吸不全の初発症状となる.筋萎縮性側索硬化症では肺胞低換気が主症状で,進行に伴って睡眠呼吸障害が生じる.各種神経疾患の睡眠障害の発生機序を理解することで,初めて適切な治療が可能となる.

著者

喜多 彩 中原 崇人 竹内 雅博 木野山 功 山中 堅太郎 峯松 剛 光岡 圭介 伏木 洋司 三好 荘介 笹又 理央 宮田 桂司

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.136, no.4, pp.198-203, 2010 (Released:2010-10-08)

参考文献数

13

被引用文献数

6

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正常細胞に何らかの異常が生じると,生体は異常な細胞を修復あるいは除去することによって,その恒常性を維持する.また,正常細胞において,アポトーシスによる細胞死誘導機構が破綻すると,異常な細胞は除去されることなく,がんに代表される様々な疾患の引き金となる.アポトーシス制御に重要な因子の1つとして,IAP(Inhibitor of Apoptosis)ファミリータンパク質が知られており,これまでに8つのIAPファミリーが同定されている.IAPファミリーの中でも特にサバイビンは,発現抑制による細胞死誘導の他に,がん特異的発現,細胞の有糸分裂制御,そして既存抗がん薬の感受性を増強させるという点で注目を集め,がん治療のターゲットとして今日まで多くの研究がなされている.YM155はアステラス製薬株式会社で創製されたサバイビン発現抑制薬であり,各種ヒトがん細胞株に対して増殖阻害作用を示した.またヌードマウス担癌モデルにおいて,体重に影響を与えることなく腫瘍の退縮をともなう抗腫瘍作用を示した.siRNAやリボザイムによるサバイビンの機能抑制によって,既存抗がん薬の感受性が増強することが知られているが,YM155は既存抗がん薬との併用投与により,毒性の増悪化なく既存薬の薬効を増強させた.さらに,臨床で広く診断に用いられているpositron emission tomography(PET)を用いた評価においてはYM155の薬効が非侵襲的に検出でき,臨床におけるPET診断の有用性が確認された.以上から,YM155はサバイビン発現抑制作用により,がん細胞に対し選択的に抗腫瘍効果を発揮するユニークな新規抗がん薬となることが期待される.

著者

桑原 佑典 Tore Eriksson 釣谷 克樹

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.144, no.6, pp.260-264, 2014

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精神疾患領域には大きなアンメットメディカルニーズが残されており,治療薬開発や創薬標的探索に向けた研究が企業やアカデミアで行われているが,その基礎となる疾患の発症分子メカニズムさえも未だに不明な部分が多い.近年のゲノム解析機器のハイスループット化に伴い,一塩基多型(SNP)を用いたGWAS(ゲノムワイド関連解析)が開発され,精神疾患分野においても数千人以上の大規模患者集団を用いた疾患関連遺伝子探索に関する研究成果が数多く報告されている.統合失調症においては,TRIM26 やTCF4 等の遺伝子やmiRNA の関与が見出され,これらを含めた新たなメカニズムが検討されつつある.また,次世代シーケンサーの急速な発展によって,一塩基変異(SNV)やコピー数多型(CNV)といった個人毎の稀な変異を対象とするエクソーム解析や全ゲノム配列解析といった技術も開発され,これらからも統合失調症患者でARC の複合体やNMDA 受容体複合体に変異が多い等の一定の成果が得られつつある.動物モデルなどを用いる精神疾患に対する従来の研究手法には限界もあり,今後の新機軸の一つとして,患者のゲノム情報を中心とし,遺伝子発現等の既存情報をバイオインフォマティクス技術を用いて統合解析し,発症メカニズムの解明や創薬標的の探索に取り組む流れが現在注目されている.また,バイオインフォマティクス技術は,既存薬や開発中の化合物について新たな適応疾患を探索するドラッグリポジショニングにも応用されている.新たな適応疾患は臨床開発時や市販後の臨床研究で明らかになる場合が多いが,早期にその可能性を見いだすことが製薬企業には重要であり,この解析にバイオインフォマティクスは欠かせないツールとなりつつある.本稿では精神疾患創薬研究におけるバイ オインフォマティクスの活用として,新規創薬標的の探索とドラッグリポジショニングの2 つの観点から最新の知見を紹介する.

著者

笠師 久美子

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.137, no.2, pp.65-67, 2011 (Released:2011-02-10)

参考文献数

5

被引用文献数

2

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本来,スポーツは健全な心身のもとに競技が行われるべきであるが,薬物等の誤用や濫用による「ドーピング」が社会問題にまで発展している.これは一部の作為的な行為によるものばかりではなく,医薬品やドーピングに関する知識不足による使用も多く含み,結果的に同様の制裁を受けるのが現状となっている.2007年にドーピング防止ガイドラインが文部科学省により策定され,薬剤師も積極的にドーピング防止活動に努めることが明記された.ドーピング撲滅のために薬剤師が介入できる事項としては,薬に関する教育や相談応需,医薬品情報の提供,禁止物質の治療目的使用に係る除外措置(TUE)に関する支援などがあげられる.薬剤師の職務である適正な薬物療法と安全性の担保は,スポーツにおいても求められるところである.そのためには,従来薬剤師が医薬品として理解している「薬物」に加え,ドーピング効果を期待する「薬物」としての情報が求められる.

著者

久保 伸夫

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.125, no.5, pp.279-284, 2005 (Released:2005-07-01)

参考文献数

12

被引用文献数

1

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国民の35%が抗体を持ち,その半数がすでに発症しているスギ・ヒノキ花粉症は日本の国土の15%以上を占めるスギ・ヒノキ森林による季節性疾患であり,早春のわが国の社会生活と生産活動に大きな影響を与え,最近は若年者の患者も急増している.しかし,致死的でなく花粉飛散が終われば軽快するため,疾患としての恐怖感はなく,毎年繰り返すやっかいな自然災害という国民意識が広がっており,各個人における費用対効果で対策が講じられている.抗ヒスタミン薬は花粉症に対する標準的治療薬であるが,抗ヒスタミン薬に社会が求めているものは,疾患の治癒ではなく,安価で即効的に副作用なく症状を制御し,服薬しながら社会活動を維持することである.また通常薬物を服用しない青壮年層に多い花粉症患者は用法や相互作用など投与上の制約への意識も乏しい.つまり,有効性より安全性が優先されるべき薬剤といえ,眠気や認知機能障害,相互作用の有無が臨床上最も問題になる.特に,中枢作用は生産効率のみならず自動車や鉄道,航空機の乗務員では人命に係わる副作用となるが,その出現には極めて個人差が大きく,その理由は不明である.一方,PETによる一連の研究で薬物間での中枢移行性の違いは客観的に評価されるようになってきた.今後はH1受容体やP糖タンパクなどのSNPなど中枢作用の個人差の検討が課題になると思われる.

著者

小坂田 文隆

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.146, no.2, pp.98-105, 2015 (Released:2015-08-10)

参考文献数

16

被引用文献数

1 1

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脳は,ニューロンが多段階の階層構造をもつ複雑な生体情報処理システムである.この情報処理システムの中核を担うのは神経回路であり,神経回路の破綻は神経・精神疾患における様々な機能障害を引き起こす.我々は,狂犬病ウイルスの経シナプス感染能を利用した新規神経回路解析法を開発してきた.G欠損狂犬病ウイルスベクターは,①投射ニューロンを逆行性に標識できる,②特定のニューロンに入力する細胞群を標識できる,③神経接続と細胞形態との対応付けができる,④神経接続と回路機能との対応付けができることなどから,神経回路の構造と機能を解析する強力なツールとして急速に普及し始めている.本稿では,G欠損狂犬病ウイルスを用いた経シナプストレーシング法,ウイルス作製方法および哺乳類脳への適用方法を紹介する.

著者

矢野 宜昭

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.140, no.1, pp.28-31, 2012 (Released:2012-07-10)

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信頼性保証が広義の品質保証であること,ならびに品質,品質保証および品質保証の手法を概説した.適合性調査は,申請資料の規則適合性評価と捉え,品質保証との関係を論じた.

著者

大河原 賢一

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.133, no.5, pp.266-269, 2009 (Released:2009-05-14)

被引用文献数

1 1

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薬物には様々な物理化学的特性を有するものがあるため,化合物原体がそのままの形で生体に投与されることはきわめて稀であり,通常は適当な形状,すなわち剤形に加工され用いられる.医薬品の剤形の性質は,投与後の薬物体内挙動に多大なる影響を及ぼすため,最終的な薬理効果を支配する重要な因子となっている.したがって,医薬品の研究・開発段階において,製剤設計の果たす役割は非常に大きい.本稿では,薬物の消化管吸収の改善あるいはその制御を目指した製剤設計技術(DDS技術)に着目し,それらの現状を紹介させていただく.

著者

花尻(木倉) 瑠理

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.150, no.3, pp.129-134, 2017 (Released:2017-09-09)

参考文献数

24

被引用文献数

1 1

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2014年後半以降,危険ドラッグに対する規制及び取締り強化が実施され,2015年7月には販売店舗数がついにゼロになった.しかし,危険ドラッグのインターネット販売やデリバリー販売が消滅したわけではない.また,危険ドラッグから逃れられない中毒患者が存在していることも推測され,今後どのような方向に事態が推移するか予断を許さない状況下にある.実際,2015年以降,従来市場に流通していた危険ドラッグとは異なる化合物群が指定薬物に指定されている.2016年2月には,初めてガス成分(一酸化二窒素)が指定薬物に指定された.また2007年に指定薬物として規制されたサルビア・ディビノラム(活性成分サルビノリンAを含有する)に続いて,2016年3月にはミトラガイナ・スペシオサ(活性成分ミトラギニン及び/もしくは7-ヒドロキシミトラギニンを含有する)が植物として指定薬物の規制対象となった.さらにこの3年間で,メチルフェニデート,モダフィニル及びフェンメトラジンなど,日本において第一種向精神薬として規制されている薬物の構造類似化合物が相次いで指定薬物として規制された.欧米では,医療用麻薬フェンタニルの構造類似化合物等,オピオイド受容体に強い作用を及ぼす危険ドラッグの流通が問題となっており,死亡事例も報告されている.2006年に薬事法(現医薬品医療機器等法)が改正され指定薬物制度が導入された直後も,当時流通していた危険ドラッグは一時期表面上市場から消えた.しかし,2012年前後から,〝脱法ハーブ〟や,〝アロマリキッド〟等として販売された危険ドラッグ製品による健康被害が急増し,深刻な社会問題となった.乱用薬物は,形を変えつつも,流行と規制・取り締まりを繰り返している.今後も,根気強く,継続的に新規危険ドラッグの出現を監視し,科学的データを蓄積していく必要がある.

著者

岸 拓弥

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.145, no.2, pp.54-58, 2015 (Released:2015-02-10)

参考文献数

11

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血圧と交感神経は,短期的には圧受容器反射により閉ループのネガティブフィードバック関係にある.長期的な血圧は腎臓での圧利尿関係で決定されるが,そこにも圧受容器反射および交感神経が大きく関係している.我々は,高血圧を脳・腎・心・血管連関による血圧動的恒常性維持システム不全と考え,その制御の中心である圧受容器反射および圧受容器反射の中枢弓であり交感神経を規定する「脳」内,特に圧受容器反射中枢弓の最終情報統合部位で交感神経中枢である頭側延髄腹外側野(rostral ventrolateral medulla:RVLM)に着目して研究を行っている.一連の研究により,圧受容器反射の中枢弓が血圧の変動・安定性維持に重要であり,さらには圧利尿においても圧と同等の作用を有することを明らかにした.さらに,バイオニックブレインによる人工圧受容器制御が極めて有効であることも示した.また,脳内においては,交感神経中枢である延髄RVLM内のアンジオテンシンⅡタイプ1受容体活性化により産生される酸化ストレスが交感神経を活性化する最も強力な要因であり,高血圧における交感神経活性化の重要な機序となっていることを報告してきた.高血圧の本質的かつ未到達の治療標的は,脳である.

著者

伊藤 善規 千堂 年昭 大石 了三

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.127, no.6, pp.425-432, 2006 (Released:2006-08-01)

参考文献数

62

被引用文献数

5 7

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薬剤の投与により,肺間質組織へのマクロファージ,好中球,好酸球およびリンパ球などの炎症性細胞の浸潤によって炎症を呈し,肺胞壁の肥厚によって呼吸困難などの症状を呈するのが薬剤性間質性肺炎である.間質性肺炎や肺線維症,さらには肺水腫や急性呼吸不全症候群といった肺障害を引き起こす可能性がある薬剤は極めて多い.薬剤性肺障害は発症機序から肺組織に対する直接的な障害作用に基づくものとアレルギー反応に基づくものに分類されるが,多くの場合は両機序が相伴って発症すると考えられている.直接的な細胞障害作用を引き起こしやすい薬剤として,抗癌薬や抗不整脈薬(アミオダロン)があり,肺障害の発現頻度は投与量に依存する.一方,アレルギー性肺障害を引き起こしやすい薬剤としては,抗生物質,抗リウマチ薬,インターフェロン(IFN),顆粒球コロニー刺激因子製剤,小柴胡湯などが挙げられ,この場合の発現は投与量に依存しない.アレルギー性肺障害は予測が困難であり,かつ,症状の進行が早く,発症後,数日以内に呼吸不全に陥ることもある.本稿では,肺障害を起こしやすい代表的な薬剤を取り上げ,その発症機序と対策について述べる.

著者

堅田 明子 東原 和成

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.124, no.4, pp.201-209, 2004

被引用文献数

3 3

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数十万種類とも言われる多種多様な匂い物質を識別する嗅覚受容体は,多くの創薬の標的となっているGタンパク質共役型受容体ファミリーに分類され,その中でも最大の多重遺伝子群を形成している.近年,筆者らはクローブ様の香りを呈する匂い物質,オイゲノールを認識するマウス嗅覚受容体mOR-EGの単離同定を起点とし,嗅覚受容体の薬理学的解析を行ってきた.培養細胞で匂い応答を効率よく測定できるアッセイ系を確立し,mOR-EGの匂いアゴニスト・アンタゴニストのスクリーニングを行った結果,閾値が数百nM~数百&micro;Mにわたる22種類のアゴニストと,阻害活性の異なる3つのアンタゴニストを同定した.次に,匂いリガンド結合様式を解析するため,ウシロドプシンのX線結晶立体構造を鋳型にmOR-EGの三次元立体モデルを構築し,リガンド結合シミュレーションを行った.リガンドとの相互作用が予測されたアミノ酸に部位特異的変異を導入して匂い応答性を解析したところ,膜貫通領域3,5,6番目に存在するアミノ酸残基が匂い認識に特に重要であることが明らかとなった.これらの結果から,嗅覚受容体は匂い分子の微妙な構造的エピトープの違いを,特に疎水的相互作用を介して識別することで,様々な匂いリガンドを広範囲の親和性で認識していることが示唆された.得られた結合様式をもとに単一アミノ酸変異を導入し,匂いリガンドの親和性を予測どおり変化させるという受容体デザインにも成功した.生物が多種多様な匂い物質を識別する嗅覚システムの分子基盤が明らかになったのと同時に,今まで製薬会社などでオーファン受容体スクリーニングから排除され軽視されてきた嗅覚受容体が,Gタンパク質共役型受容体の薬理学的構造生物学的研究を行う上で格好なモデル受容体となることを強く示唆している.<br>