著者

植田 弘師

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.127, no.3, pp.161-165, 2006 (Released:2006-05-01)

参考文献数

12

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神経傷害に伴い誘導される慢性疼痛は難治性神経因性疼痛と呼ばれ,抗炎症薬や強力な鎮痛作用を有するモルヒネによって除痛されにくい.従って,急性の痛みとは仕組みが全く異なり,末梢神経傷害に伴う一次知覚神経と脊髄での可塑的機能変調がその基盤となると考えられる.著者らは近年,神経傷害後,長期に認められる痛覚過敏・アロディニア現象を誘導する初発原因分子として脂質メディエーターであるリゾホスファチジン酸(LPA)を同定した.このLPAは後根神経節や脊髄後角における疼痛伝達分子の発現増加や一次知覚神経の脱髄現象を誘導し,これらがそれぞれ痛覚過敏やアロディニア現象の分子基盤となることが明らかになった.

著者

栗原 正明

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.146, no.6, pp.315-320, 2015 (Released:2015-12-10)

参考文献数

20

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危険ドラッグや違法薬物を速やかに規制する場合,動物実験や生物学的試験には多くの時間を要するため,インシリコによる活性予測が必要となる.薬物が作用する標的タンパク質が不明であるか,判明しているが三次元構造が明らでない場合は,リガンド側の構造情報のみで活性予測を行うQSAR(Quantitative Structure-Activity Relationship:定量的構造活性相関)法が一般的である.QSAR法とは化合物の構造と生物学的(薬学的あるいは毒性学的)な活性とを定量的に数学的な関係であらわしたものである.すでに危険ドラッグ規制の根拠となる活性データとしてQSAR法による予測活性が用いられてきた.一方,ここ数年ある構造の危険ドラッグを規制すると,少し構造の違った危険ドラッグが流通するといういわゆる「いたちごっこ」の状態が続いている.その対策として平成25年にある範囲の化合物群(数百化合物)を一度に指定する包括規制を導入した.それにより,今後流通すると予測される活性を有する化合物群を事前に規制することができる.この包括規制においては,指定する化合物の中には,まだ合成されていない化合物も含まれ,その活性を求めることはインシリコで行うしかない.今後ますます,インシリコよる活性予測の重要性が高まるだろう.

著者

三浦 義記

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.129, no.2, pp.111-115, 2007 (Released:2007-02-14)

参考文献数

36

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これまで数多くの薬剤が抗てんかん薬として研究開発され,種々の発作タイプに有用性を発揮している.これらの創薬初期段階では殆んどのケースでゴールドスタンダードと称される動物モデルを用いた評価によりその活性が見出されてきたが,そのような一元的な活性の検出でありながら,薬剤毎にそれぞれ独自の顔を持ち,新たな有用性が示唆されている.また,新規な標的分子の発見など作用メカニズム解析でも興味ある知見が得られているところから,近年話題性のある幾つかの化合物例について新たな機序を含めた作用プロフィールを紹介した.更に,抗てんかん薬の創薬研究における最適化手段として動物モデル評価の位置付け,意義などを考察すると共に,本研究領域において今後期待される研究課題を展望した.

著者

大内 香

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.136, no.4, pp.210-214, 2010 (Released:2010-10-08)

参考文献数

34

被引用文献数

1

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抗体は,キメラ化,ヒト化,および生産効率向上など多くの技術的革新を経て,臨床応用されるようになってきた.本稿では,固形癌の治療においてパラダイムシフトをもたらした抗体医薬トラスツズマブを例に抗体医薬の課題と今後の展望について述べる.HER2を標的としたヒト化モノクローナル抗体であるトラスツズマブは,固形がんに対して最初に効果が確認された抗体医薬であり,固形がん治療薬という抗体医薬の新たな有用性を示した抗体である.HER2は上皮増殖因子受容体ファミリーの一つであり,転移性乳癌では約25~30%の患者さんで過剰発現が認められる.HER2の過剰発現はがん細胞の増殖を促進し,HER2過剰発現腫瘍は予後不良であることが知られている.トラスツズマブはHER2に特異的に結合し,抗体依存性細胞障害(ADCC)誘導やHER2からのシグナル伝達阻害を介して抗がん効果を発揮する.トラスツズマブはHER2分子を過剰発現した腫瘍に対して高い効果を示すことから,HER2過剰発現の乳癌患者を特定したうえで治療が行われる.すなわち,トラスツズマブによる乳癌治療はHER2発現の診断に基づく個別医療の概念が,実際に治療に取り入れられた例でもある.トラスツズマブは,転移性乳癌および術後乳癌に用いられているが,昨年臨床胃癌での有用性も示された.トラスツズマブ耐性の機序としてはADCC活性の低下やHER2以外の増殖シグナル伝達の増加が考えられている.今後の抗体薬の展望として,改変形IgG1による物性,動態や活性の向上,IgG1以外の分子形,低分子抗体,New scaffold proteinなどの抗体様分子の開発が進められている.新規技術と,新規標的分子の同定,病態の解明およびバイオマーカーの同定によって,抗体医薬がこれまで以上に多種多様な形態,疾患で治療に応用されていくことが期待される.

著者

阿部 務

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.139, no.1, pp.33-38, 2012 (Released:2012-01-10)

参考文献数

21

被引用文献数

1

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ペンテト酸カルシウム三ナトリウム(Ca-DTPA)およびペンテト酸亜鉛三ナトリウム(Zn-DTPA)は,キレート試薬として広く利用されているdiethylene-triamine-penta-acetic acid(ジエチレントリアミン五酢酸,別名はペンテト酸)(DTPA)とそれぞれカルシウム(Ca)および亜鉛(Zn)とのキレートである.これらの薬剤は,原子核反応を利用して人工的に作られる超ウラン元素体内除去剤として独国および米国ですでに承認され,緊急時に使用できるよう備蓄されている.本邦では,これらの薬剤は承認されておらず,以前より関連学会等から早期承認の要望が出され,厚生労働省主導の「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議」で,医療上の必要性の基準に該当するという評価を得た.古くからCa-DTPAおよびZn-DTPAに関する多くの文献が公表され,さらに,有効性および安全性を評価するための臨床試験を行うことは倫理的に不可能であったことから,これらの薬剤の公知申請を行った.DTPAはCaおよびZnより高いキレート安定度定数を有する超ウラン元素(プルトニウム,アメリシウムおよびキュリウム)とより安定な水溶性のキレートを形成する.また,DTPAは未変化体として速やかに尿中に排泄される.このような特性から,Ca-DTPAおよびZn-DTPAは血液中および細胞外液中の超ウラン元素とキレートを形成し,尿中排泄を促進し,体内除去作用を示す.米国で発生した放射線事故においてCa-DTPAおよびZn-DTPA製剤が投与された超ウラン元素汚染患者の使用実績を解析した結果,超ウラン元素体内除去作用が確認された.また,有害事象等の報告は限られており,適切な注意喚起の下で必要な検査等を行いながら使用することで安全性は忍容可能と考えられた.放射線事故等で超ウラン元素による内部被ばくが問題となるような万一の事態に備え,これらの薬剤が本邦においても備蓄されることを期待する.

著者

山澤 德志子 柿澤 昌

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.147, no.4, pp.200-205, 2016 (Released:2016-04-09)

参考文献数

23

被引用文献数

1

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一酸化窒素(NO)とカルシウムイオン(Ca2+)は,ともに極めて重要なシグナル分子である.NOは,NO合成酵素により産生され,生体内で様々な生理的および病態生理的機能に関与している.NOは可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化し,サイクリックGMPを介したシグナル伝達に関与すると従来考えられてきた.近年,NOにタンパク質のシステイン残基をS-ニトロシル化するタンパク質修飾機能があり,シグナル伝達機構として働くことが注目されている.一方,リアノジン受容体は細胞内カルシウムストア(小胞体)にあるカルシウム放出チャネルで,細胞内カルシウムシグナル形成の鍵となる分子の1つである.今回,NOがリアノジン受容体の特定のシステイン残基をS-ニトロシル化して活性化し,細胞内カルシウムストアからカルシウム放出を起こす事を明らかにした.加えて,この新しいカルシウムシグナルであるNO依存的カルシウム放出(NO-induced Ca2+ release:NICR)の病態生理学的な意義も明らかになった.脳虚血に伴いNO合成酵素が活性化され神経細胞死を誘発することが知られている.これは,脳梗塞などにおける神経細胞死の主要な原因とされている.大脳皮質培養神経細胞でもNO依存的カルシウム放出が観察され,NOドナー投与により神経細胞死が亢進した.しかし,NO依存的カルシウム放出を阻害する薬物(ダントロレン)を投与すると,NOによる神経細胞死が抑制された.これより,NO依存的カルシウム放出が神経細胞死に関わることを明らかにした.さらに興味深いことに,ダントロレンは,脳虚血モデルマウスで脳梗塞を軽減した.今回の新知見は,NOによる脳機能制御の基本的な理解を深めるとともに,神経細胞死を伴う病態に対する新たな治療戦略の基盤となり得ると期待できる.

著者

小山 則行 曲尾 直樹 山本 裕之 松井 順二 鶴岡 明彦

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.132, no.2, pp.100-104, 2008 (Released:2008-08-08)

参考文献数

12

被引用文献数

1 1

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VEGFあるいはVEGF受容体を阻害し,がんの血管新生を抑制する抗がん薬の開発が進んでいる.E7080は強力なマルチキナーゼ阻害作用を有し,血管新生に重要なVEGFおよびFGF,PDGF,SCFの受容体に選択性が高いことを特徴とする化合物である.ヒトがん細胞株を移植したヌードマウスの検討では,肝がん,肺がん,大腸がん,乳がんなどのモデルにおいて優れた抗腫瘍効果が,マウス大腸がん株同所移植モデルでは延命効果が明らかにされている.また,肺がんモデルにてプラチナ製剤と併用することで,腫瘍縮小効果の相乗的な増強が認められている.一方,マウス浮遊内皮細胞は,E7080投与により血液中の数が顕著に変動することから,血管への作用を検証する新たなバイオマーカーになると思われる.近年の研究で,腫瘍内血管の構造と,がんの悪性度や血管新生阻害薬の有効性との関連が明らかにされつつある.浮遊内皮細胞や腫瘍内血管研究の,臨床での新たな展開に期待したい.

著者

山本 浩一 大和谷 厚

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.132, no.2, pp.83-88, 2008 (Released:2008-08-08)

参考文献数

20

被引用文献数

3

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ラットやマウスなどの齧歯類動物には嘔吐反射はないが,抗がん薬の投与や回転刺激,放射線照射など催吐作用のある刺激を与えると,カオリンなどの通常の餌としては異常な物に対して食欲を示すパイカ行動(異味症)が現れる.催吐刺激により現れるこの行動はそれぞれの刺激に特異的な制吐薬の前処置によって抑制でき,われわれはパイカ行動を指標とすれば齧歯類を悪心・嘔吐の研究に応用できることを報告してきた.齧歯類でも特にマウスは遺伝子改変動物を用いることができるなど利点も多いが,催吐刺激によるカオリン摂取量は,ラットに比べて非常に少ないことや,カオリンペレットをあちこちに食べ散らかすために摂取量の正確な測定は困難であった.そこで,われわれは経口摂取しても消化管から吸収されず糞便中に排出される赤色色素のカルミンを添加して作成したカオリンペレットを用い,催吐刺激後2日間の糞便を回収し,糞便中から抽出したカルミンを比色定量することにより精度よくマウスのカオリン摂取量を定量する方法を開発した.これまではイヌ・フェレット・ネコ・ブタ・サルなどの中型から大型の比較的高価で遺伝的なバックグラウンドが一定していない動物を用いざるを得ず,多大な労力と費用のかかっていた悪心・嘔吐の実験を,齧歯類動物のパイカ行動を利用することによって簡便化することができ,悪心・嘔吐の発症機構そのものの研究に加え,新規薬物の有害作用としての悪心・嘔吐のスクリーニングにも広く応用できるものと期待している.

著者

高辻 華子 高橋 功次朗 北川 純一

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.145, no.6, pp.278-282, 2015 (Released:2015-06-10)

参考文献数

18

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咽頭・喉頭領域の感覚神経(舌咽神経咽頭枝や上喉頭神経)は,舌領域を支配する味覚神経(鼓索神経や舌咽神経舌枝)と異なる生理学的特徴をもっている.咽頭・喉頭領域の感覚神経は舌領域の味覚神経に比べ,味刺激(4基本味)に対して神経応答性は低いが,水やアルコール刺激に高い興奮性を示す.また,長鎖脂肪酸やうま味も咽頭・喉頭領域の感覚神経を興奮させる.このような舌の味覚神経とは異なる咽頭・喉頭領域の感覚応答特性が,食べ物や飲み物の「おいしさ」に重要な要素である「のどごし」や「こく」の感覚形成に関与している可能性が考えられる.様々な機能を有するtransient receptor potential(TRP)チャネルファミリーに注目すると,カプサイシンによって活性化するTRPV1が属するTRPVファミリーは,機械刺激,熱刺激,pHの変化,浸透圧の変化で活性化する.また,細胞の代謝,分化,増殖などに関係しているTRPMファミリーには,冷刺激やメントール刺激で活性化するチャネルがある.したがって,咽頭・喉頭領域に発現しているTRPチャネルが,飲食物を飲み込むときの味,温度,触,圧などの刺激を受容し,「のどごし」や「こく」の感覚形成に寄与していると考えられる.近年,嚥下中枢において,CB1受容体が興奮性シナプス群より抑制性シナプス群に多数存在することが明らかにされた.これらシナプス前終末のCB1受容体に内因性カンナビノイド(2-AG)が結合すると,神経伝達物質の放出が抑圧される.その結果,興奮性シナプスの作用が優位になり,嚥下誘発が促進する可能性が示唆された.このように咽頭・喉頭領域からの求心性情報は「おいしさ」の感覚に貢献し,さらに,生命活動に重要な摂食機能である嚥下反射の誘発にも深く関与している.

著者

鈴木 操

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.129, no.5, pp.325-329, 2007 (Released:2007-05-14)

参考文献数

5

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ヒトゲノムの解読が終了し,遺伝子の存在は塩基配列から予測できるようになった.しかしながら,遺伝子の機能を塩基配列のみから予測することは困難である.そこで,遺伝子の機能を個体レベルで解析する技術として,マウス個体へ遺伝子を導入する遺伝子改変マウス作製技術が有効である.遺伝子改変マウスは,その作製方法によって,トランスジェニックマウス(外来遺伝子導入マウス,以下,Tgマウス)と遺伝子ターゲッティングマウスに分類される.Tgマウスは目的のタンパク質をコードする遺伝子,またはそのcDNAを含む外来遺伝子をマウスの受精卵に注入して作製され,個体での外来遺伝子の機能解析を目的としている.一方,遺伝子ターゲッティングマウスは,遺伝子ターゲッティングにより胚性幹細胞を用いたキメラマウス作製により作製されるマウスで,特定の内在性遺伝子を外来性のDNA断片で置換することにより,もとの遺伝子の機能を欠失または変異させる.遺伝子の機能を欠失したマウスをノックアウトマウス(以下,KOマウス)という.本稿では,Tgマウスの作製技術について解説する.Tgマウスの作製は,マウスには本来存在していない外来遺伝子の導入により発現を付与する,機能付与型である.現在,Tgマウス作製は,前核期受精卵への外来遺伝子のマイクロインジェクションによる方法が最も一般的に使用されている.なお,Tgマウス作製技術には,受精卵の体外培養,受精卵の卵管内移植および体外受精などの発生工学的基盤技術が不可欠である.Tgマウス作製技術は,現在,遺伝子の機能解析のみならず,疾患モデル動物として病態解析や治療薬開発などに応用され,生物学・医学・薬学を含む多くの分野で最も基礎的,かつ重要不可欠な技術となっており,今後も発展し続けるものと期待される.

著者

石井 暢也

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.141, no.1, pp.15-21, 2013 (Released:2013-01-10)

参考文献数

47

被引用文献数

3 3

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細胞増殖やアポトーシス抑制などに係わるmitogen activated protein kinase(MAPK)シグナル伝達経路の一つであるRAS-RAF-MEK-ERKシグナル伝達経路は,がん細胞において様々なメカニズムにより高頻度に活性化されることが知られており,以前より抗がん薬開発の標的分子として研究されてきた.これまでにいくつかのこのシグナル経路の阻害薬の臨床開発が試みられてきたが,いずれも明確な有効性を確認するには至らなかった.近年,いくつかのより選択性の高いATP拮抗型RAF阻害薬や非ATP拮抗型MEK阻害薬(アロステリック型MEK阻害薬)が創出されると同時に,活性型BRAF変異または一部の活性型RAS変異を有するメラノーマ等の腫瘍細胞がRAS-RAF-MEK-ERKシグナルに対する依存度が大きいことが見出されてきた.その結果,RAF阻害薬やMEK阻害薬が活性型BRAF変異または一部の活性型RAS変異を有するメラノーマに対して顕著な抗腫瘍効果を示すことが確認されている.現在,RAF阻害薬やMEK阻害薬の活性型BRAF変異や活性型RAS変異を有するメラノーマ以外の腫瘍に対する臨床効果が評価中であり,今後の適応拡大が期待される.さらに,腫瘍細胞内でRAS-RAF-MEK-ERKシグナル以外のシグナル伝達・機能を同時に抑制することによりさらに強い抗腫瘍効果を得るため,あるいは別のシグナルの活性化によりRAF阻害薬やMEK阻害薬に対して耐性となった腫瘍の増殖を抑制するために,種々の薬剤とRAF阻害薬あるいはMEK阻害薬との併用効果についても臨床効果が評価中である.このように,RAF阻害薬やMEK阻害薬などのMAPK経路阻害薬は今後のがん治療の中の大きな役割を担うと期待される.

著者

柴田 丸 山竹 美和 坂本 満夫 金森 政人 高木 敬次郎 岡部 進

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.71, no.5, pp.481-490, 1975-07-20 (Released:2011-09-07)

参考文献数

26

被引用文献数

32 34

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クマ笹Sasa albomarginata MAKINO etSHIBATAの乾燥葉の熱水可溶分画 (Folin) の急性毒性ならびに抗炎症, 抗潰瘍作用を検討し次の結果を得た.Folinのマウス経口投与によるLD50 (72時間) は109/kg以上であり, また0.2%Folin溶液の連続25日間自由摂取実験より, 症状, 体重変化ともに著変なく本分画の毒性はきわめて弱かった.圧刺激法によりFolin投与後2時間して有意の疼痛閾値の上昇がみられたが, 酢酸法では軽度の抑制がみられたにすぎなかった.また著明な正常体温下降, dextran足蹠浮腫抑制作用, carrageenin足蹠浮腫抑制作用を示し, とくにdextran足蹠浮腫実験において, Folinは局所適用によっても明らかな抑制を示した.しかし綿球法においてはなんらの乾燥肉芽重量の減少もみられなかった.Folinの十二指腸内投与で著明な胃液分泌量の抑制とpHの上昇がみられるとともに, Ulcer indexの減少傾向がみとめられた.幽門結紮-aspirin潰瘍および幽門結紮-caffeine潰瘍に対し, Folinの経口投与はそれらのUlcer indexの減少傾向を示した.FolinはBaSO4の腸管内移動に対しては著しい影響を与えなかった.

著者

中瀬 朋夏

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.143, no.2, pp.61-64, 2014 (Released:2014-02-10)

参考文献数

20

被引用文献数

1 3

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安全で有効性の高いがん治療戦略の開発において,漢方由来成分を用いた治療法がその重要性を高めている.経験的に古くからマラリアの特効薬として利用されてきたアルテミシニンとその誘導体は,キク科の植物であるセイコウ(Artemisia annua L.)から分離されたセスキテルペンラクトンで,構造中のエンドペルオキシドブリッジ(-C-O-O-C-)と細胞内鉄イオンが反応し,フリーラジカルを生成する.近年,トランスフェリン受容体が高発現し鉄イオンを豊富に含有するがん細胞に対して,アルテミシニンの細胞毒性が極めて高いことが注目されている.筆者は,トランスフェリンのN-グリコシド鎖にアルテミシニンを修飾したがん標的アルテミシニンが,アポトーシスを介して,がん細胞に特異的な抗がん活性を示すことを明らかにした.さらに,抗がん薬の効果は細胞内環境の影響を大きく受けることから,がん細胞内の酸化ストレスやエネルギー産生を制御することで,アルテミシニン誘導体の効果を操る手法を開発した.その結果,酸化ストレス耐性のがん細胞に対して,抗酸化促進機能を担うシスチントランスポーター活性を抑制することにより,アルテミシニン誘導体の細胞毒性効果を増強できることが明らかになった.漢方由来成分の効果を最大限に発揮するため,がん標的送達システムや細胞内環境を調節・維持するトランスポーターを制御できる薬剤学的手法を駆使して,今後,臨床応用へ向けたさらなるがん治療戦略の開発を期待する.

著者

江頭 伸昭 三島 健一 岩崎 克典 中西 博 大石 了三 藤原 道弘

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.134, no.1, pp.3-7, 2009 (Released:2009-07-14)

参考文献数

47

被引用文献数

1

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アルギニンバソプレシン(AVP)は古くから下垂体後葉ホルモンとして体液および循環系の恒常性の維持に重要な役割を果たしていることが知られている.AVPの受容体は,V1a,V1bおよびV2受容体の3つのサブタイプに分類されており,特にV1aおよびV1b受容体は大脳皮質や海馬など脳内に広く分布していることから,中枢における役割が注目されている.そこで本稿では,V1aおよびV1b受容体欠損マウスを用いた著者らの研究成果を紹介するとともに,精神機能におけるバソプレシン受容体の役割に関する最近の知見について報告する.バソプレシン受容体は,統合失調症,自閉症,うつ病,不安障害,摂食障害など様々な精神疾患との関与を示唆する知見が多数報告されており,その影響にはストレス反応の変化が一部関わっていることが推察される.また,V1aおよびV1b受容体欠損マウスを用いた検討から,バソプレシン受容体がストレスや情動行動,社会的行動,情報処理,空間学習などに関与していることが明らかとなった.一方,V1aおよびV1b受容体の選択的な拮抗薬の精神作用についても報告されている.今後,これらの研究結果を踏まえて,精神機能におけるバソプレシン受容体の役割が解明されれば,精神疾患の予防および治療のための戦略に新たな展開が期待できるものと考えられる.

著者

田所 作太郎 栗原 久

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.95, no.5, pp.229-238, 1990 (Released:2007-02-20)

参考文献数

52

被引用文献数

24 25

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It has been well-known that a chronic abuse of amphetamines induces schizophrenia-like psychotic symptoms, namely amphetamine psychosis. When amphetamines are repeatedly administered to rodents, a reverse tolerance (behavioral sensitization) to the ambulationincreasing and/or stereotypy-producing effect is observed. The process of the reverse tolerance is affected by various factors. A clear reverse tolerance is produced when optimal doses of the drug (2 mg/kg, s.c. for mice, and 0.5 ?? 1 mg/kg, s.c., for rats) is administered at intervals of longer than 1 day rather than a shorter interval. Furthermore, the animal has to be put into a freely mobile situation during the presence of the acute drug effect. A cross reverse tolerance is observed between certain types of drugs that show an ambulation-increasing effect, although the potencies are different among the drugs. A reverse tolerance to the stereotypy (in particular sniffing and head-bobbing)producing effect is also observed when comparatively higher doses of methamphetamine are repeatedly administered. The process is qualitatively identical with the reverse tolerance to the ambulation-increasing effect produced by the repeated administration of comparatively smaller doses. The reverse-tolerance, once established, to both ambulation-increasing and stereotypy-producing effects is almost irreversible even with various treatments such as repeated post-treatment with antipsychotics. The characteristics of reverse tolerance to methamphetamine in animals might be closely correlated to the amphetamine psychosis in humans. It is also necessary to search for a method that effectively reduces the established reverse tolerance to amphetamines.

著者

茂里 康 島本 啓子

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.127, no.4, pp.279-287, 2006 (Released:2006-06-01)

参考文献数

73

被引用文献数

2 2

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GABA(gamma-aminobutyric acid)は中枢神経系に高濃度存在する抑制性の神経伝達物質として,高次神経機能に密接に関与している.シナプス間隙に放出されたGABAはイオンチャネル型GABAA受容体,GTP結合タンパク質共役型GABAB受容体を活性化し,GABAA受容体自身のCl-チャネルの開口,GABAB受容体を介したプレシナプスの膜電位依存性Ca2+チャネルの開口阻害やポストシナプスの内向き整流性のK+チャネルの開口を通じて抑制性の神経伝達を行う.一方グリシンはGABAと同様に抑制性の神経伝達物質であり,ストリキニーネ感受性のグリシン受容体に結合することにより受容体の内部のCl-チャネルが開口し,抑制性の神経伝達を行う.さらにグリシンは,興奮性のグルタミン酸作動性ニューロンに神経伝達修飾物質として作用する.本作用はNMDA型グルタミン酸受容体のグリシン結合部位にグリシンが結合し,グルタミン酸の結合を増強,アンタゴニストの結合を阻害,さらにNMDA受容体の脱感作を防ぐことにより発揮される.これらGABAおよびグリシンの再取り込みを行い,シナプス間隙での神経伝達物質の濃度維持,近傍シナプスへの神経伝達物質の流出阻止,生合成系への再補充,神経伝達機構の終了等の役割を果たしているのが,GABAトランスポーターおよびグリシントランスポーターである.GABAトランスポーターは4つのサブタイプ(GAT-1,BGT-1,GAT-2,GAT-3),グリシントランスポーターは2つのサブタイプ(GLYT1,GLYT2)がこれまでに知られている.GABAトランスポーターおよびグリシントランスポーターはいずれも12個の膜貫通部位を持つNa+/Cl-依存性トランスポーターであり,互いにそれぞれのファミリー間で約40%程度のホモロジーがある.両トランスポーターは基質1分子あたり2~3分子のNa+の流入,1~2分子のCl-の透過を起こす.またこれらとは別にLi+やK+を透過可能な陽イオン性およびCl-による陰イオン性のリーク電流の存在も報告されている.GABAトランスポーターおよびグリシントランスポーターはうつ病,睡眠障害,筋肉痙縮,痛み,てんかん等の神経疾患と深く関わっていることが知られている.特にGABAトランスポーターの阻害薬は抗痙攣薬として治療に用いられ,GLYT1の阻害薬は向知性薬の候補,GLYT2の阻害薬は筋肉弛緩薬,痙性やてんかん時の筋肉収縮を抑制する治療薬になる可能性が示唆されている.

著者

氏原 久充

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.123, no.5, pp.319-328, 2004 (Released:2004-04-27)

参考文献数

60

被引用文献数

1 1

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近年新しい精神科治療薬が次々と登場し精神障害の薬物療法は革新の時期を迎えている様に思われる.さらに,成熟後の脳であっても神経組織は再生可能であり,実際に神経細胞の新陳代謝が日常的に起こっているらしいという認識ができつつある.ここ数年間で蓄積された成熟個体での神経細胞新生の知見によって精神障害の治療戦略そのものが変化せざるを得なくなってきているのである.これらの知見は,精神障害の発生メカニズムの理解にまで影響を与えるだろう.すなわち抗うつ薬·気分安定薬·精神病治療薬さらに電撃けいれん療法の作用機序が神経栄養因子や抗アポトーシス分子の誘導,あるいはアポトーシス促進分子の阻害という形で整理されつつある.臨床実践の場で神経細胞新生·神経細胞保護仮説を支持する知見が蓄積していくことで,新しい薬理作用の理解が深まり,より合理的で効果的な精神障害の治療法が確立されることが望まれている.ここでは,急速に進歩している抗精神病薬等の新しい薬理学の理解について総説した.

著者

堀田 祐志 木村 和哲

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.147, no.1, pp.31-34, 2016 (Released:2016-01-09)

参考文献数

18

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交通事故などにより陰茎海綿体の栄養血管に障害が生じた場合,動脈性の勃起不全(erectile dysfunction:ED)が生じることがある.EDは患者のQOLを損なうだけでなく,時として夫婦間の不仲の原因になる場合もある.EDの治療にはホスホジエステラーゼ-5(PDE-5)阻害薬が第一選択薬として頓服で使用されている.このPDE-5阻害薬が無効で動脈性EDが確定診断された場合,動脈血行再建術が適応となることもあるが,この治療法は侵襲的であるため患者への負担が大きい.そのため動脈性EDに対する非侵襲的な新規治療法の開発が望まれている.外傷性の動脈性EDの研究には内腸骨動脈を両側共結紮することで陰茎を虚血状態にしたモデルが使用される.我々もこの動脈性EDモデルを用いてPDE-5阻害薬の「慢性」投与の効果を検討した.その結果,PDE-5阻害薬の慢性投与は勃起機能を改善するだけでなく陰茎海綿体の構造保持の面でも有効であることが示唆された.他にもスイカに多く含まれるアミノ酸の一種でありNO産生を促進すると報告されているシトルリンの動脈性EDへの効果についても同モデルを用いて検討し,シトルリン投与により勃起機能や陰茎海綿体構造が改善することを報告してきた.本総説では,動脈性EDに対する新規アプローチと題して,我々が行ってきたこれらの実験データや臨床での報告を紹介させて頂く.

著者

芳賀 達也

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.141, no.6, pp.321-326, 2013 (Released:2013-06-10)

参考文献数

38

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ムスカリン性アセチルコリン受容体について,その概略,最近決定されたM2サブタイプ(ムスカリンM2受容体)の立体構造,受容体の細胞内移行,創薬の対象としてのアロステリックサイト,などについて解説した.ムスカリン受容体は,ロドプシン,βアドレナリン受容体と共に,Gタンパク質共役受容体(GPCR)のモデルとしての役割を担ってきた.ムスカリンM2受容体の細胞膜貫通構造は,ロドプシンやβアドレナリン受容体のそれとよく似ており,同じような機構で働くと推測される.ムスカリン受容体の細胞内第3ループ(I3)は,特徴的に長く,フレキシブルな構造を持ち,受容体のアゴニスト依存性リン酸化・細胞内移行に寄与する.細胞外ループもムスカリン受容体に特徴的な構造をしており,アロステリックサイトを構成する.アロステリックサイトに働くリガンド,特にM1受容体特異的なPositive Allosteric Modulator(PAM)はアルツハイマー病の,M4特異的なPAMは統合失調症の薬となることが期待されている.

著者

小澤 一史

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.154, no.4, pp.156-164, 2019 (Released:2019-10-10)

参考文献数

5

被引用文献数

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免疫組織化学とは,抗体抗原反応という生体に存在する多様で特異的な分子認識機構を応用し,細胞,組織,臓器,個体の中に存在する特定の物質を探索し,可視化して観察する研究技法で,多くの領域で汎用されている.光学顕微鏡,電子顕微鏡,蛍光顕微鏡,共焦点レーザ走査顕微鏡などの顕微鏡を用いて観察する形態学と,免疫沈降法,Western blotting法などを用いて細胞や組織内の物質の存在を検出する生化学が合体し,形,構造とその中に存在する物質の同時観察が出来る研究手法である.このステップを簡単にまとめると,「抗原」と特異的に結合する「抗体」を反応させ,その抗原抗体反応した部位を「可視化」して顕微鏡で観察することが免疫組織化学の基本的なステップである.このステップにおいて,重要なポイントがいくつかあるが,その1番目は「よい一次抗体」を用いて明瞭で容易に,また再現性高く探索対象とする物質(抗原)を検出することである.2番目として,組織や細胞内の物質(抗原)の不動化,すなわち固定の必要性である.固定作業は一方で抗原の分子構造変化をもたらし,結果として抗原抗体反応を抑制することがある.従って固定と免疫染色性という相反性の問題を超える必要がある.3つめは「可視化」である.単に見えるだけではなく,特異的で明確に判断できるように見えなくてはいけない.これらのポイントを意識しながら正しい免疫組織化学反応を判別できるようにし,誤った検出結果,検出判断をしないことが大変に大切なことである.そのためのコントロール実験は常に意識すべき重要なポイントになる.