5 0 0 0 OA 低線量全身照射による抗腫瘍効果
- 著者
- 細井 義夫
- 出版者
- 公益社団法人 日本薬学会
- 雑誌
- YAKUGAKU ZASSHI (ISSN:00316903)
- 巻号頁・発行日
- vol.126, no.10, pp.841-848, 2006 (Released:2006-10-01)
- 参考文献数
- 46
- 被引用文献数
- 5 8
Total-body irradiation (TBI) with 0.02—0.25 Gy has been reported to have antitumor effects. In mice, low-dose TBI induces tumor growth delay, antimetastatic effects, suppressive effects on the incidence of spontaneous thymiclymphoma, sensitization of tumor to ionizing radiation, and decrease in TD50 value. In artificial metastasis, 0.20 Gy TBI suppressed lung metastasis when it was conducted between 3 h before and 3 h after tumor cell injection into a tail vein. In spontaneous metastasis, 0.15—0.20 Gy TBI suppressed lung metastasis. Irradiation with 0.15 Gy twice a week from 11 weeks of age for 40 weeks significantly suppressed the incidence of spontaneous thymic lymphoma in AKR/J mice, which caused prolonged life span. Low-dose TBI has been used in the clinical treatment of lymphomatous malignancies including chronic lymphocytic leukaemia (CLL) and non-Hodgkin's lymphoma (NHL). The usual practice was to give 0.1 Gy TBI three times a week or 0.15 Gy TBI two times a week to a total dose of 1.5 Gy. Despite this low total dose, low-dose fractionated TBI could induce long-term remissions and was as effective as the chemotherapy to which it was compared. Experimental data suggest that the antitumor effects of low-dose TBI could be explained by immune enhancement, induction of apoptosis, and intrinsic hypersensitivity to low-dose irradiation. Possible mechanisms of immune enhancement are elimination of the T-suppressor subset of lymphocytes and augmentation of the immune response including alteration of cytokine release and enhanced proliferative activity of lymphocytes to mitogenic stimuli.
Muse細胞を用いて、① 正常組織の放射線障害を軽減するための研究と、② 低酸素で成り立つ幹細胞ニッチによる放射線抵抗性や多分化能の原因を解明し、癌幹細胞等での放射線抵抗性の克服に役立てると共に、Muse細胞の多分化能を高めて正常組織の放射線障害の治療に役立てるための研究を行なう。具体的には、放射線照射後に静注したMuse細胞が、骨髄幹細胞、小腸腺窩細胞、肺胞上皮細胞、皮膚上皮細胞に分化するかどうかを明らかにする。放射線感受性に関してはDNA2本鎖切断修復関連遺伝子、多分化能に関してはFbx15、Nanog、Oct3/4、Sox2、Klf4、c-Mycなどの遺伝子の発現と活性について調べる。
2 0 0 0 福島原子力発電所事故災害に学ぶ‐震災後5日間の医療活動から‐
- 著者
- 谷川 攻一 細井 義夫 寺澤 秀一 近藤 久禎 浅利 靖 宍戸 文男 田勢 長一郎 富永 隆子 立崎 英夫 岩崎 泰昌 廣橋 伸之 明石 真言 神谷 研二
- 出版者
- Japanese Association for Acute Medicine
- 雑誌
- 日本救急医学会雑誌 (ISSN:0915924X)
- 巻号頁・発行日
- vol.22, no.9, pp.782-791, 2011
- 被引用文献数
- 2 4
東日本大震災は,これまでに経験したことのない規模の地震・津波による被害と福島第一原子力発電所の事故を特徴とした複合型災害である。3月11日に発生した地震と巨大津波により福島第一原子力発電所は甚大な被害を受けた。3月12日には1号機が水素爆発を起こし,20km圏内からの避難勧告が出された。14日には3号機が爆発,15日の4号機爆発後には大量の放射性物質が放出されるという最悪の事態へと進展した。一方,この間,原子力災害対応の指揮本部となるべく福島県原子力災害対策センターも損壊を受け,指揮命令系統が十分に機能しない状態となった。20km圏内からほとんどの住民が避難する中で,医療機関や介護施設には推定でおよそ840名の患者が残されていた。これらの患者に対して3月14日に緊急避難が行われた。しかし,避難患者の受け入れ調整が困難であり,重症患者や施設の寝たきり高齢患者などが長時間(場合によっては24時間以上)にわたりバス車内や避難所に放置される事態が発生した。不幸にも,この避難によって20名以上の患者が基礎疾患の悪化,脱水そして低体温症などで死亡した。一連の水素爆発により合計15名の作業員が負傷した。その後,原子炉の冷却を図るべく復旧作業が続けられたが,作業中の高濃度放射線汚染による被ばくや外傷事例が発生した。しかし,20km圏内に存在する初期被ばく医療機関は機能停止しており,被ばく事故への医療対応は極めて困難であった。今回の福島原子力発電所事故では,幸い爆発や放射線被ばくによる死者は発生していないが,入院患者や施設入所中の患者の緊急避難には犠牲を伴った。今後は災害弱者向けの避難用シェルターの整備や受け入れ施設の事前指定,段階的避難などを検討すべきである。また,緊急被ばくへの医療対応ができるよう体制の拡充整備と被ばく医療を担う医療者の育成も急務である。
2 0 0 0 放射線による冠動脈狭窄(心筋硬塞)発生の予防法の開発
ラット新生児より採取した心筋細胞に2Gy、5Gy、10Gy、20Gy、および50GyのX線照射を行い、エンドセリン(ET)遺伝子mRNAの発現量について、RT-PCR法を用いて検討を行った。その結果、X線の10Gyから50Gyの線量において、照射2時間後より8時間後にかけてETmRNAの発現量の増加を認めた。定量的評価の結果、増加量は最大270%という結果が得られた。心筋細胞は50GyのX線照射によっても、24時間後の細胞生存率の低下は観察されず、培養心筋細胞はX線による細胞障害に対し強い抵抗性を示すことが分かった。次に、ETのmRNAの発現上昇が、ETペプチドの産生上昇につながるかどうかを検討するため、培養心筋細胞に20GyのX線を照射後、12時間、24時間後の培養液を採取し、その中のET分子についてELISA法を用いて定量を行った。しかし、培養液中には有意な量のET分子の産生は認めることが出来なかった。一方、X線照射後の培養細胞自身をET特異的抗体を用いた細胞免疫染色を行ったところ、わずかではあるがETの存在が認められた。このことは、X線照射によって、心筋細胞はETを産生するものの、その量は極めて少ないことが推察された。しかし、1個の細胞での産生量が少ないといっても、心筋の組織レベルになれば、血管を収縮させるのに十分量のETが産生されることが予想されたため、ラットの新生児胸部へのX線照射により、組織中にETの遺伝子およびペプチドの産生上昇が認められるかどうかについて実験を行った。ラットの3日齢の新生児の胸部に対し、20GyのX線を照射し、24時間後に心臓を摘出し、mRNAの発現をRT-PCRにて測定した。その結果、mRNAはやはり上昇するという結果が得られた。次に組織切片におけるETの産生について組織免疫染色を行ったところ、ETペプチドの産生は認めることができなかった。現時点では、細胞レベルならびに個体組織レベルではX線照射によりET遺伝子の発現上昇がおこることは間違いないと思われ、個体レベルでは、その後のさまざまな要因によりETペプチドの産生につながる可能性があると考えられる。ヒトの場合、X線照射後、心筋梗塞を引き起こす患者は約2割であり、また、発生までの時間経過も患者それぞれにばらつきがあるため、さらに検討が必要であるが、ETにより血管平滑筋の増殖が高まることを考えると、X線照射に先立って、ET受容体遮断薬を一定期間投与することが、平滑筋増殖を抑制し、放射線による心筋梗塞発生の予防につながる可能性が考えられる。
1 0 0 0 OA エダラボンの放射線防護効果
- 著者
- 笹野 仲史 榎本 敦 細井 義夫 白石 憲史郎 宮川 清 勝村 庸介 中川 恵一
- 出版者
- 一般社団法人 日本放射線影響学会
- 雑誌
- 日本放射線影響学会大会講演要旨集 日本放射線影響学会第50回大会
- 巻号頁・発行日
- pp.233, 2007 (Released:2007-10-20)
エダラボン(商品名:ラジカット)はフリーラジカルスカベンジャーとして知られており、脳梗塞の治療薬として臨床的に広く使われている薬剤である。今回の我々の実験では、エダラボンの放射線照射後のMOLT-4細胞のアポトーシスに与える影響をin vitroで研究した。アポトーシスについては、色素排除試験、Annexin_V_-PI染色、caspaseの分割により解析した。エダラボンにより、X線照射によるアポトーシスが有意に抑制されることが分かった。細胞内フリーラジカルをCM-H2-DCFDAにより、解析した。細胞内フリーラジカルの産生量は、照射によりほぼ完全に抑制されていることが分かった。p53の蓄積、リン酸化およびp21WAF1の発現は、エダラボンにより抑制されていることが分かった。以上より、フリーラジカルスカベンジャーのエダラボンは、p53経路の抑制を介して、MOLT-4の照射によるアポトーシスを抑制していることが分かった。
- 著者
- 大谷 聡一郎 青木 伸 池北 雅彦 森田 明典 モハマド ズルキフリ 伊石 安里 王 冰 田中 薫 岡崎 遥奈 吉野 美那子 細井 義夫
- 出版者
- Journal of Radiation Research 編集委員会
- 雑誌
- 日本放射線影響学会大会講演要旨集
- 巻号頁・発行日
- vol.2011, pp.106, 2011
我々は、オルトバナジン酸ナトリウム(バナデート)が、p53転写依存性・非依存性の両経路を抑制する阻害剤として機能し、腸死を克服できる初めてのp53阻害剤であることを明らかにしている。放射線防護効果が報告されている他のp53阻害剤としては、ピフィスリンαやピフィスリンµが知られているが、これら3つの阻害剤の内、防護効果の最も高いバナデートのみがp53変性作用を有していることを見出した。我々は、このp53変性作用をバナデートの特徴と捉え、p53変性作用を有する新しい阻害剤の探索を進めた。一方、p53変性作用は、p53分子内に存在する金属イオン結合部位に配位する亜鉛イオンの解離によって生じることが報告されていた。 そこで本研究では、p53依存性の放射線誘発アポトーシスを引き起こすMOLT-4細胞を用いて、亜鉛キレート化剤のp53阻害剤としての有効性評価を行った。その結果、検討した5種のキレート化剤の内、2種がアポトーシス抑制効果を示した。アポトーシス抑制効果が最も高かったBispicenは、バナデートと同様にp53変性作用を示し、転写依存性・非依存性両経路のアポトーシス過程を抑制した。さらに、p53ノックダウン細胞株やp53変異体株、p53欠損細胞株での比較から、Bispicenのアポトーシス抑制効果がp53特異的であることも明らかとなった。現在、p53特異性の向上を目指し、Bispicenにp53特異的ペプチドを付加したハイブリッド化合物の活性評価を進めているところである。
1 0 0 0 アンチセンスATM遺伝子治療による放射線増感効果
ヒトの放射線高感受性遺伝病である、毛細血管拡張性運動失調症(ataxia telengiectasia、 AT)の原因遺伝子ATMの発現や活性を修飾することにより、癌細胞の放射線感受性を高めることが可能かどうかを確かめるたもの基礎的実験を行った。まず臨床的に放射線抵抗性であることが知られている悪性脳腫瘍において、ATMのRNA量がどのように変化しているかを調べた。Glioblastoma4例、Astrocytoma grade III4例、Astrocytoma grade II例について検討を加えた。手術標本よりtotal RNAをAGPCにより調整し、RT-PCR法により半定量した。その結果、Gliobalstomaでは4例中1例で、Astrocytoma gradeIIIでは4例中3例でATMのRNAが正常脳に比較して増大していた。ATMの異常をヘテロに持つ人由来の細胞は、正常細胞に比べ放射線高感度感受性であるという報告がある。従って、放射線感受性とATM遺伝子産物量との間に相関関係が認められる可能性がsる。このため、放射線抵抗性癌でATMの発現が高いとしたならべ、それが放射線感受性と関係しているかどうかを検討する必要が考えられる。次にアンチセンスとセンスATMが癌細胞の放射線感受性に及びす影響を検討した。アンチセンス、センスATMは転写開始部位より22baseの長さで作成した。投与量は20μMとなるように1日3回投与した。投与は4日間行い、投与開始より3日間に放射線を照射した。使用した細胞は、培養脳腫瘍細胞T98Gを用いた。その結果、このプロトコールは細胞毒性がみとめられ、た。また、放射線感受性に関しては、アンチセンスATMの投与によりT98Gの放射線感受性は高められたが、センスATMの投与によっても放射線感受性は高くなった。これは毒性によるためだと考えられるが、投与量を変更することが必要だと考えられた。
1 0 0 0 OA 福島原子力発電所事故災害に学ぶ-震災後5日間の医療活動から-
- 著者
- 谷川 攻一 細井 義夫 寺澤 秀一 近藤 久禎 浅利 靖 宍戸 文男 田勢 長一郎 富永 隆子 立崎 英夫 岩崎 泰昌 廣橋 伸之 明石 真言 神谷 研二
- 出版者
- 一般社団法人 日本救急医学会
- 雑誌
- 日本救急医学会雑誌 (ISSN:0915924X)
- 巻号頁・発行日
- vol.22, no.9, pp.782-791, 2011-09-15 (Released:2011-11-15)
- 参考文献数
- 7
- 被引用文献数
- 1 2
東日本大震災は,これまでに経験したことのない規模の地震・津波による被害と福島第一原子力発電所の事故を特徴とした複合型災害である。3月11日に発生した地震と巨大津波により福島第一原子力発電所は甚大な被害を受けた。3月12日には1号機が水素爆発を起こし,20km圏内からの避難勧告が出された。14日には3号機が爆発,15日の4号機爆発後には大量の放射性物質が放出されるという最悪の事態へと進展した。一方,この間,原子力災害対応の指揮本部となるべく福島県原子力災害対策センターも損壊を受け,指揮命令系統が十分に機能しない状態となった。20km圏内からほとんどの住民が避難する中で,医療機関や介護施設には推定でおよそ840名の患者が残されていた。これらの患者に対して3月14日に緊急避難が行われた。しかし,避難患者の受け入れ調整が困難であり,重症患者や施設の寝たきり高齢患者などが長時間(場合によっては24時間以上)にわたりバス車内や避難所に放置される事態が発生した。不幸にも,この避難によって20名以上の患者が基礎疾患の悪化,脱水そして低体温症などで死亡した。一連の水素爆発により合計15名の作業員が負傷した。その後,原子炉の冷却を図るべく復旧作業が続けられたが,作業中の高濃度放射線汚染による被ばくや外傷事例が発生した。しかし,20km圏内に存在する初期被ばく医療機関は機能停止しており,被ばく事故への医療対応は極めて困難であった。今回の福島原子力発電所事故では,幸い爆発や放射線被ばくによる死者は発生していないが,入院患者や施設入所中の患者の緊急避難には犠牲を伴った。今後は災害弱者向けの避難用シェルターの整備や受け入れ施設の事前指定,段階的避難などを検討すべきである。また,緊急被ばくへの医療対応ができるよう体制の拡充整備と被ばく医療を担う医療者の育成も急務である。