著者

今村 信孝 今井 美光 三浦 聡美 中川 彰 大村 智

出版者

天然有機化合物討論会実行委員会

雑誌

天然有機化合物討論会講演要旨集

巻号頁・発行日

vol.30, pp.308-315, 1988

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A new antibiotic, phthoramycin (1; C_<40>H_<68>O_<12>) which exhibits antimicrobial activities against fungi such as the plant pathogen Phytophthora parasitica was isolated from the cultured broth of a strain of Streptomyces sp. The structure and biosynthetic origin of 1 were elucidated by the 2-D NMR spectral experiments of pentaacetylphthoramycin (2) in combination with biosynthetic means using [1-^<13>C]- and [1,2-^<13>C_2]acetate and [1-^<13>C]propionate. From the results of ^<13>C-NMR analysis of labeled compounds (2), it was revealed that the antibiotic contained nine intact acetate and six propionate units as shown in Fig. 2. The biosynthesis of okilactomycin (3), produced by a strain of Streptomyces sp., was also investigated by the feeding experiments of [1-^<13>C]- and [2-^<13>C]acetate, [1-^<13>C]propionate, [U-^<13>C_6]glucose, and L-[Me-^<13>C]methionine. The incorporation of seven intact acetate and four propionate units, a glycerol moiety from glucose, and a methyl group of methionine were observed by the ^<13>C-NMR analysis. The biosynthetic pathway may be unique as shown in Fig. 4 in light of the methyl of methionine incorporated into a methyl group of the antibiotic produced by an actinomycete.

著者

高橋 宣治 内田 健一 中川 彰 松崎 桂一 大村 智 中村 朝朗 三宅 洋子 武 佳和 甲斐荘 正恒

出版者

天然有機化合物討論会実行委員会

雑誌

天然有機化合物討論会講演要旨集

巻号頁・発行日

vol.35, pp.762-768, 1993

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The biosynthesis of lactacystin, a new microbial metabolite which induces differentiation of neuroblastoma cells, was studied by ^<13>C NMR spectroscopy using various ^<13>C labeled precursors. The feeding experiment of L-[2-^<13>C ] leucine showed a strong enrichement at C-5 of Lactacystin. Incorporation of [1-^<13>C] isobutyrate labeled C-1, C-4, C-8, and C-14. These ^<13>C labeling patterns indicate that lactacystin consists of three biosynthetic units, namely isobutyrate (or L-valine), L-leucine, and L-cysteine. The C_<10> unit containing γ-lactam moiety arises by a condensation between methylmalonate semialdehyde and C-5 of the C_6 unit derived biosynthetically from L-leucine, followed by intramolecular cyclization. The stereochemistry of two diastereotopic methyl carbons of lactacystin which appeard at δc 19.85 and δc 21.37 was investigated by incorporation of a new type of chiral ^<13>C L-leucine (or L-valine), designated as the ^<13>C block labeled leucine (or valine), which was obtained from the fermentation of leucine producing organism using a mixture of 99% [U-^<13>C_6] glucose and natural glucose as a carbon source.

著者

大村 智 田中 晴雄 小山 泰昭 長井 敏明 丸茂 博大

出版者

天然有機化合物討論会実行委員会

雑誌

天然有機化合物討論会講演要旨集

巻号頁・発行日

vol.20, pp.9-15, 1976

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In the course of our research for new antibiotics produced by actinomycetes, new antibiotics, nanaomycins A, B, C and D, effective against mycoplasma, fungi and Gram-positive bacteria were obtained from the cultured broth of a strain which had been isolated from a soil sample collected at Nanao-shi, Ishikawa prefecture and designated Streptomyces rosa var. notoensis. Evidence is put forward which describes the structure and stereochemistry of nanaomycins A, B, C and D, as I, V, IV and VI, respectively. In order to study biosynthesis and to determine the position of the hydroxyl group in the naphthoquinone moiety, a feeding experiment with [1-^<13>C] acetate was effectively carried out. Nanaomycins are synthesized from 8 acetate units via a "polyketide" in S. rosa var. notoensis. Since the carbon atom adjacent to the phenolic hydroxyl group was enriched with [1-^<13>C] acetate, the hydroxyl group is not at C-6 position but must be at C-9 position. The absolute configuration was determined by ORD comparisons. The results indicated that nanaomycin D is an enantiomer of kalafungin produced by S. tanashiensis. The production of each enantiomer by two different species belonging to the genus Streptomyces is of interest in the biosynthesis of a series of these antibiotics.

著者

木梨 陽康 染野 衣美 坂口 健二 東島 勉 宮沢 辰雄

出版者

天然有機化合物討論会実行委員会

雑誌

天然有機化合物討論会講演要旨集

巻号頁・発行日

vol.24, pp.183-190, 1981

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Concanamycins A (1a), B (1b), and C (1c) were found as inhibitors of the proliferation of the mouse splenic lymphocytes stimulated by concanavalin A. For the structure determination of the main component, concanamycin A (1a), several chemical transformations were performed. Treatment of (1a) with 0.03N NaOH in methanol afforded an anhydroagly-cone P1 (2a) and a sugar S1 (3a), and their structures were determined by 270MHz PMR analysis. In order to elucidate the mode of binding of these components, ozonolysis of (1a) was performed. Of the three degradation products, Oz3 (5) proved to be the key compound containing S1 and a fragment of P1. Extensive PMR analysis of (5) and (1a) itself revealed the full structure of (1a). Thus, concanamycin A (1a) is a novel 18-membered macrolide antibiotic consisting of an α,β,γ,δ-unsaturated lactone ring, a long side chain which forms an intramolecular hemiketal ring, and 4-O-carbamyl-2-deoxy-D-rhamnose. The structures of concanamycin B (1b) and C (1c) were also determined by chemical trans-formations and spectroscopic methods.

著者

山田 諒介 安達 庸平 横島 聡 福山 透

出版者

天然有機化合物討論会実行委員会

雑誌

天然有機化合物討論会講演要旨集 57 (ISSN:24331856)

巻号頁・発行日

pp.Oral3, 2015 (Released:2018-10-01)

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1. 背景 ダフェニリン(1)は、ユズリハ属植物であるDaphniphyllum loungerasemosumの果実より単離されたダフニフィラムアルカロイドの一種である1。このアルカロイド群には、抗HIV活性やマウス腫瘍細胞に対する細胞毒性などの生物活性を有するものが知られており2、1に関しても有用な生物活性が期待される。しかし、現在までに十分な生物活性評価はなされておらず、その生物活性は不明である。一方で、1の構造的特徴としては、6つの不斉中心を含む複雑な六環性骨格を有していることが挙げられる。さらに、他のダフニフィラムアルカロイドにはない芳香環を有しており、合成化学的に興味深い化合物である。今回我々は独自の合成戦略に基づき、効率的な合成経路の確立を目的として、1の合成に着手した。2. 合成計画 まず我々は、芳香環を含むDEF環に着目し、本三環性骨格の立体配座について考察を行うこととした。そこで、D環内にAC環構築の足がかりとなる二重結合を有するモデル化合物2を用いて配座解析を行い、最安定配座を求めた。その結果、C5位メチル基はC10位不斉炭素上の水素原子と同一方向に配向していることが示唆された。C10位不斉中心より誘起された三環性構造の立体的特性を利用し、残る不斉中心を構築できるのではないかと考え、逆合成解析を行った。 ダフェニリンの有するABC環部位は、合成終盤において3のような環状アゾメチンイリドからの分子内1,3-双極子付加環化反応により一挙に構築することとした。3はアルデヒド4より導くこととし、さらにこのアルデヒドの有するC2位不斉中心は、[3,3]シグマトロピー転位により制御できるものと考え、5へと逆合成した。この2つの反応における面選択性は、先程考察した三環性構造の立体的特性により制御できるものと期待した。続いて、5は三環性化合物6に対して増炭を行うことで容易に合成可能である。まずはラセミ体での全合成を目指し、文献既知の三環性ケトン73より合成を開始することとした。3. [3,3]シグマトロピー転位前駆体の合成 まず、インデン8を出発原料として文献既知法に従い三環性ケトン7へと導いた(Scheme 1)。続いて、位置選択的なC-H酸化反応4によりC1位に炭素ユニット導入の足がかりとなる水酸基を導入した後、ケトンへのメチル基の付加と位置選択的な脱水、続くフェノール性水酸基のトリフラート化によって11とした。つぎに、薗頭カップリングにより炭素ユニットを導入後、三重結合部位をRed-AlRまたは、Lindlar触媒により部分還元することで、EもしくはZ体のアリルアルコール13a,bを合成した。次に、それぞれのアリルアルコールをビニルエーテル化することで14a,bとした。 4. C2位不斉中心の構築 得られたビニルエーテルに対して、トリイソブチルアルミニウムをルイス酸としたClaisen転位5の検討を行った(Table 1)。はじめにE体の14aを用いたところ、反応は円滑に進行したものの、新たに形成されるC2位不斉中心の立体選択性は、2:1と乏しかった(entry 1)。次に、Z体の14bを用いたとこ(View PDFfor the rest of the abstract.)

著者

釜野 徳明 黒田 直孝 木津 治久 小宮山 寛機

出版者

天然有機化合物討論会実行委員会

雑誌

天然有機化合物討論会講演要旨集

巻号頁・発行日

vol.39, pp.505-510, 1997

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Euphorbia sieboldiana Morr. et Decne. (Euphorbiaceae) is named as "Natsutodai" in Japan and is distributed widely in the mountain field. The roots of this plant are used as a diuretic drug by Japanese people. As regards the constituents of this plant, although over ten of three cyclic diterpenes are isolated by some Chinese groups, no work for biological activities has been reported. Our investigation was undertaken to discover biologically active components of this plant, because the extract showed an inhibition of cell division for fertilized sea urchin egg. In this paper, we report the isolation and structural elucidation of three new jatrophane A type diterpenes, named sieboldianines A(1), B(2), and C(3) (Fig. 2) having the antineoplastic activities, from the CH_2Cl_2 fraction of "Natsutodai" extract by repeated chromatography. Isolation (Fig. 1) was contacted with the two kind of bioassay, which are the inhibition of cell division for fertilized sea urchin egg and the cytotoxicity for human peripheral blood cancer HL-60 cell. Structural elucidation of three new compounds 1〜3 was based on their spectral data such as the infra-red spectra, mass spectra, and especially detail 1D and 2D nuclear magnetic resonance (NMR) spectra(Table 1). From ^1H, ^<13>C NMR data, the jatrophane A skeleton of sieboldianines A(1), B(2), C(3), were reduced, in addition to the presence of two cyclic structures. The 2D HMBC experiment was utilized for established of carbon sequence and two ring condensation. The position of hydroxy esters (-OAc and -OBz) were carefully assigned. Finally, the biogenesis of sieboldianines was discussed (Fig. 3). Also. the strong activities of sieboldianines A(1), B(2), and C(3) for HL-60 cells were indicated in Table 1, together with the interesting activities for the resistant both P388/ADM and P388/VCR cells(Table 2).

著者

尾山 公一 山田 智美 伊藤 大輔 渡邉 紀之 関口 由紀子 鈴木 昌子 近藤 忠雄 吉田 久美

出版者

天然有機化合物討論会実行委員会

雑誌

天然有機化合物討論会講演要旨集 57 (ISSN:24331856)

巻号頁・発行日

pp.PosterP61, 2015 (Released:2018-10-01)

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【緒言】我々は、アジサイの花色変異の現象に興味を持ち研究を行っている。一細胞分析により、アントシアニンのdelphinidin 3-O-glucoside (1)が、助色素(5-O-caffeoylquinic acid (neochlorogenic acid (2))、5-O-p-coumaroylquinic acid (3)、3-O-caffeoylquinic acid (chlorogenic acid (4))の組成比、液胞pH、及びAl3+量の違いによって多彩に赤から紫、青に発色をすることを明らかにした (Figure 1) 1-3。アジサイの青色は、pH 4の条件下、1、2または3及びAl3+を混合すると再現できることがわかった4,5。この青色色素は、水溶液中だけで安定に形成される金属錯体で、ツユクサなどに見いだされた自己組織化超分子金属錯体色素(メタロアントシアニン)とは全く異なる性質を持つ非化学量論量の分子会合錯体である。これまで、結晶化の成功例はなく、1H NMRスペクトルもブロードで複雑なため、構造は今も不明である。本研究では、5-O-アシル化キナ酸類の効率的合成方法を新たに開発した。次に、合成した助色素を用いて青色色素を再構築し、解析可能なNMRスペクトルを得ることに成功した。【5-O-アシル化キナ酸類の効率的合成法の開拓】従来の2と3の合成4-6では、1位のカルボン酸の保護基にメチル基を用い、アシル基のフェノールの保護基にアセチル基を使用しているために、最終ステップの脱保護反応で競争的脱アシル化反応とアシル転移が起こり、収率が著しく低かった。また、5位へのエステル化は酸クロリドを用いていた。そこで、合成経路を見直し、1位のカルボン酸の保護基としてPMB基を持つキナ酸誘導体5を新たに分子設計して、Scheme 1に示すように(–)-キナ酸 (4) から5段階79%で合成した。5の5位アキシアルヒドロキシ基へのアシル化反応は、遊離カルボン酸にTsClとN-メチルイミダゾール (NMI)を加えてアシルアンモニウム中間体を生成させて、そこへアルコールを反応させる田辺法7を検討した。i-Pr2NEtの添加によりアルコールとカルボン酸の求核性が上がり収率が向上した(Scheme 2)。また、アンモニウム中間体の生成と同時にアルコール5が本中間体をトラップすることを目指してNMIを最後に加えた。その結果、収率はさらに向上した(Scheme 2)。この改良法を用いてp-クマル酸やコーヒー酸などの種々の遊離カルボン酸のエステル化反応を行い、72–94%の高収率で6-12を得た (Scheme 3)。得られたアシル体6-11の脱保護反応を検討した(Table 1)。芳香環部分に酸素原子のない6-9では、いずれも高収率(79-87%)で目的のアシル化キナ酸を得た。しかし、フェノール性ヒドロキシ基をMOM保護した10と11では、収率は40%以下と低かった。種々検討した結果、BCl3/C6HMe5を作用させると高収率(69,73%)で脱保護体が得られた 8。これらにより、市販のキナ酸(4)から7段階、通算収率45–60%で種々の5-O-アシル化キナ酸類の合成を達成した9,10。【アジサイ青色金属錯体色素の化学構造】合成した助色素類を用いて、アジサイ萼片の青色再現実験と得られた溶液の可視吸収スペクトル、円二色性、およびNMR分析を行った。これまでの知見により1-5、(View PDFfor the rest of the abstract.)

著者

松田 侑大 淡川 孝義 脇本 敏幸 阿部 郁朗

出版者

天然有機化合物討論会実行委員会

雑誌

天然有機化合物討論会講演要旨集 55 (ISSN:24331856)

巻号頁・発行日

pp.Oral33, 2013 (Released:2018-03-09)

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1. はじめに メロテルペノイドとはテルペノイド骨格を部分構造として有する化合物の総称である1。特に糸状菌からは、コレステロール低下剤として臨床応用が期待されるpyripyropene A2や、その誘導体が免疫抑制剤として用いられるmycophenolic acid3を始めとして、構造多様性ならびに生物活性に富むメロテルペノイドが報告されている(Figure 1)。したがって、その生合成遺伝子の解明や生合成酵素の機能解析は、今後の創薬を指向した物質生産において重要である。 Figure 1. 代表的な糸状菌メロテルペノイド 糸状菌メロテルペノイドのうち、3,5-dimethylorsellinic acid(DMOA)を共通中間体とするメロテルペノイドにはとりわけ多様な骨格が知られている。Terretonin4、austinol5、andrastin A6は、いずれも共通中間体であるDMOAおよびファルネシル二リン酸に由来するが、テルペノイド部位の環化様式や閉環後の種々の修飾反応の多様性によって、これら化合物群の構造多様性が生み出される。当研究室ではこれまでに、terretoninの生合成遺伝子クラスターを同定し、その生合成経路の最初の5つの反応を異種糸状菌にて再構築するとともに、生合成に関わるテルペン環化酵素(Trt1)の同定に成功している7, 8。すなわち、本生合成経路においては、ポリケタイド合成酵素(PKS、Trt4)、プレニル基転移酵素(PT、Trt2)、メチル基転移酵素(MT、Trt5)、フラビン依存型酸化酵素(FMO、Trt8)、ならびに、Trt1により環化体preterretonin Aが生成する(Figure 2)。興味深いことに、Trt1はepoxyfarnesyl-DMOA methyl esterのみを基質として受容し、そのカルボン酸体からは環化産物を与えない。Figure 2. Terretoninの生合成経路 今回我々は、DMOA由来メロテルペノイドの構造多様性を生み出す酵素群についてさらなる知見を得るべく、Trt1とは閉環様式を異にする環化酵素や、閉環後の修飾反応に関わる酵素群の探索ならびに機能解析を行うこととした。2. テルペン環化酵素群の機能解析 新規活性を有するテルペン環化酵素を探索すべく、Trt1とは閉環様式を異にする環化酵素の生合成への関与が予想されるaustinolおよびandrastin Aに着目した。Austinol生合成に関しては、すでにAspergillus nidulansのゲノムデータベースより生合成遺伝子クラスターが同定され、ausLと命名された遺伝子が環化酵素をコードすると推定されているが、その詳細な機能は不明であった9。一方、andrastin A生合成に関しては、これまでに生合成遺伝子の報告はなかったため、andrastin類の生産が報告されている糸状菌種のうち、ゲノム情報が公開されているPenicillium chrysogenumのゲノムデータベース中に生合成遺伝子群を探索した。その結果、11遺伝子からなる推定生合成遺伝子クラスターを見出し、環化酵素をコードすると予想した遺伝子をadrIと命名した。次いで、Trt1に代えてAusLまたはAdrIを発現する5遺伝子発現系を異種糸状菌Aspergillus oryzaeにて構築したところ、それぞれ異なる閉環産物protoaustinoid A(1)およびandrastin E(2)を生成した(Figure 3)。AusLおよびAdrIによる閉(View PDFfor the rest of the abstract.)

著者

中野 真代 小田 真隆 永浜 政博 山本 博文 今川 洋 櫻井 純 西沢 麦夫 樽井 敬史 渋谷 昌弘 大林 寿美代 玉城 翔太

出版者

天然有機化合物討論会実行委員会

雑誌

天然有機化合物討論会講演要旨集

巻号頁・発行日

vol.54, pp.333-338, 2012

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Vizantine (3) is a synthetic derivative of treharose-6,6-dicorynomycolate (TDCM) which was characterized in 1993 as the cell surface glycolipid of Corynebacterium diphtheriae and shows a variety of significant biological activities for adjuvant development. In vitro, vizantine activates not only the macrophages of mice sera, but also induces the release of MIP-1β, IL-6, IL-8 etc. from human acute monocytic leukemia cell line cells (THP-1 cells). Because almost no TNF-α is induced in vivo, the lethal toxicity to animals was found to be ncredibly low. However, oral administration of vizantine to C57BL/6 mouse (p.o. 100 μg x 7 times) inhibits lung metastasis of B16-BL6 melanoma cells (which are classified in highly metastatic tumor cell). In recent years, structural components of the outer surface membrane of bacteria have attracted considerable attention as lead compounds for adjuvant development. However, a concern of the use of these compounds is that they can over-activate innate immune responses leading to the clinical symptoms of septic shock. Therefore, an important issue is a detailed knowledge of the immunostimulatory mechanism to harness beneficial effects without causing toxicity. Here, to advance the mechanistic studies of vizantine, we have synthesized magnetic beads-attached 4 that maintain immunological activities and can therefore act as a molecular probe. Using a pull-down assay of 4 and the extract of HEK-293T cells transfected with plasmid for TLR4 and MD2, vizantine was found to act as a ligand of the Toll-like receptor 4 (TLR4) and MD2 complex. Furthermore, the macrophage from TLR4 knockout (TLR4 -/-) mice showed decreased response to vizantine, but that from TLR2 knockout (TLR2 -/-) mice did not. Taken together the results suggest that vizantine suppresses the tumor lung metastasis through the activation of macrophages via TLR4/MD2 complex.

著者

森川 敏生 松尾 一彦 八幡 郁子 二宮 清文 村岡 修 中山 隆志

出版者

天然有機化合物討論会実行委員会

雑誌

天然有機化合物討論会講演要旨集

巻号頁・発行日

vol.56, 2014

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<p>1.はじめに</p><p> ケモカインは,白血球やリンパ球などの免疫担当細胞の細胞遊走を誘導するサイトカインとして広く認識されており,現在までにヒトにおいては50種類近くのリガンドと18種類のシグナル伝達型受容体が知られ,さらに5種類のスカベンジャー/デコイ型受容体も存在する.ケモカインにはよく保存された4つのシステイン残基が存在し,そのうちのN端側の2つのシステイン残基が形成するモチーフにより,CXC,CC,CX3CおよびXCの4つのサブファミリーに分類される.これらのケモカインは免疫応答の制御にとどまらず,アレルギー疾患,自己免疫疾患,感染症やがんの病態発症においても重要な役割を果たしていることが明らかとなっている.近年,種々の疾患の発症や増悪などのキーファクターとなるケモカインおよびその受容体が解明されるにつれ,新たな創薬ターゲットとしてケモカイン受容体アンタゴニストの探索が精力的に展開されている.アレルギー疾患の発症や増悪に関与するケモカイン受容体として,CCR3,CCR4およびCCR8が挙げられる.これらのなかでCCR3は,好酸球の最も主要な遊走制御因子であり,好酸球,好塩基球およびTh2細胞の一部に選択的に発現する (Figure 1).^1,2) </p><p> </p><p> </p><p> 我々はアレルギー疾患をはじめとした難治性炎症性疾患の新たな治療薬シーズの探索研究として,これまでにi.肥満細胞のモデル細胞であるラット好塩基球性白血病細胞(RBL-2H3) を用いた抗原刺激による脱顆粒抑制活性およびTNF-αおよびIL-4産生抑制活性,ii.マウス受身浮腫アナフィラキシー (PCA) に対する抑制作用 (in vivo),iii.マクロファージ様 RAW264.7 細胞を用いたリポ多糖 (LPS, lipopolysaccharide) 誘発一酸化窒素 (NO) あるいはiNOS 発現抑制活性,およびiv. HL-60 細胞由来好中球様細胞からの fMLP (N-formylmethionyl-leucyl-phenylalanine) 刺激による脱顆粒抑制活性,などを指標として検討してきた.³⁾これらの生物活性評価試験において見いだされた天然資源について,単一のケモカイン受容体のみを遺伝子工学的に過剰発現し樹立したケモカイン受容体安定発現細胞株を用い,細胞遊走阻害活性を指標として種々のケモカイン受容体に対するアンタゴニストの探索を行った.その結果,薬用のみならず香辛料として食用にも用いられるメース[ニクズク科(Myristicaceae) 植物Myristica fragrans Houtt. 仮種皮]のメタノール抽出エキスに,CCR3選択的なアンタゴニスト活性を見いだしたことから,その活性寄与成分の探索に着手した.</p><p>2.メタノール抽出エキスのケモカイン受容体アンタゴニスト作用試験</p><p> マウスB細胞株L1.2 細胞を用い各種ケモカイン受容体を過剰発現させた細胞株を樹立し,ケモタキシスチャンバーを用いた細胞遊走抑制作用を指標にアンタゴニスト作用を評価した.すなわち,各発現細胞を細胞遊走バッファー (0.5% BSA,20 mM HEPES pH7.4,RPMI-1640 without phenol red) で洗浄を 2 回行った後,8 × 10⁶ cells/mL となるように懸濁した.リガンドとなるケモカインを細胞遊走バッファーで希釈して下部ウェル</p><p>(View PDFfor the rest of the abstract.)</p>

著者

中村 優一 馬岡 秀陽 上岡 麗子 池田 剛 塚本 佐知子

出版者

天然有機化合物討論会実行委員会

雑誌

天然有機化合物討論会講演要旨集

巻号頁・発行日

vol.52, pp.505-510, 2010

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We reported the structures and biosynthetic experiments of prenylated indole alkaloids, notoamides, which isolated from a marine-derived fungus Aspergillus sp. Among them, notoamides A and B (1 and 2) and stephacidin A (6) contain a bicyclo[2.2.2]diazaoctane ring, which is proposed to be constructed from notoamice E (8) by the intramolecular Diels-Alder (IMDA) reaction. We made a feeding experiment of ^<13>C-labeled-8 in the minimum medium. Contrary to our expectaton, compounds containing a bicyclo ring were not obtained at all. This result suggested that the formation of a pyrane ring would be constructed after the formation of the bicyclo ring. Then, we made a feeding experiment of ^<13>C, ^<15>N-labeled-7, which lacks a pyrane ring in 6. As the result, a pinacol-type rearrangement of the isoprenyl group in 7 occurred to give 11 and 12, and no metabolite containing a bicyclo ring was afforded. Now, feeding experiments of ^<13>C, ^<15>N-labeled-11 and -12 are in progress. Nortoamides O-R (14-17) were isolated from the same extract of the fungus, which yielded other notoamides. Notoamide O (14) possesses a novel hemiacetal/hemiaminal ether functionality hitherto unknown among this family of prenylated indole alkaloids. The structure represents an unusual branc point for the oxidative modification of other members in the family of prenylated indole alkaloids in the biogenetic pathway.

著者

中村 優一 加藤 光 塚本 佐知子

出版者

天然有機化合物討論会実行委員会

雑誌

天然有機化合物討論会講演要旨集

巻号頁・発行日

vol.53, pp.421-426, 2011

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In our laboratory, we search for drug leads from marine sponge, ascidian and fungus. The extract of the ascidian Didemnum sp., which collected in Indonesia in 2006, showed anti-fungal activity and inhibitory activity of p53-Mdm2 complex formation. p53, tumor suppressor, protein induced growth arrest and apoptosis, and Mdm2 is an E3 for p53 protein. Therefore, inhibition of p53-Mdm2 complex formation is a promising approach for treatment of cancer. Twelve new serinolipids, 1-12 were isolated from Indonesian ascidian Didemnum sp. 1D and 2D NMR spectrum and MS spectrum analysis was revealed the structures of these compounds possessing a 6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane ring, which was appeared in didemniserinolipid A, a glycerophosphocholine moiety and a serinol moiety containing sulfate. Compounds 1-12 demonstrated inhibition of p53-Mdm2 complex formation. Compounds 1 and 5 were the most potent inhibitors with an IC^<50> value of 2.0 μM, while compounds -2 and 10 exhibited weak inhibitors with IC^<50> values of 53 and 55 μM, respectively.

著者

どど 孝介 高橋 正人 山田 雄次 杉本 芳一 橋本 祐一 白井 隆一

出版者

天然有機化合物討論会実行委員会

雑誌

天然有機化合物討論会講演要旨集 42 (ISSN:24331856)

巻号頁・発行日

pp.667-672, 2000-10-01 (Released:2017-08-18)

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Dysidiolide (1), a novel sesterterpene from the Caribbean marine sponge Dysidea etheria de Laubenfels, inhibits the protein phophatase cdc25A (IC_<50>=9.4μM) that promotes the Gl/S transition of the cell cycle by dephosphorylation of the cyclin/CDK complex. Cdc25A is known to be oncogenic and overexpressed in a number of tumor cell lines. Therefore, cdc25A inhibitor dysidiolide is regarded as a novel candidate agent for the treatment of cancer and other proliferative diseases. Although some groups accomplished total synthesis of dysidiolide, a synthetic approach to its struture-activity relationship has not been reported yet. We developed an efficient synthetic route to dysidiolide and its analogs in order to investigate the structure-activity relationship. The retrosynthetic analysis is shown in scheme 1. The octalin framework was constructed by intermolecular Diels-Alder reaction of the chiral triene (5) with crotonaldehyde (scheme 3). Subsequently, the quaternary center at C6 was created by methylation of the exocyclic enolate (scheme 4). Finally, the γ-hydroxybutenolide residue was introduced by addition of 3-furyllithium to the aldehyde (2) and successive photochemical oxidation of the furan ring. A series of dysidiolide analogs were synthesized according to the same procedures. To investigate the structure-activity relationship of dysidiolide, dysidiolide and its analogs were examined for cdc25A/B inhibitory activity and antiproliferative activity (table1). Searching for simple and strong cdc25A inhibitors, we designed and synthesized novel cdc25A inhibitors using Windaus-Grundmann ketone derived from Vitamin D3 (figure 1, table 2). Finally, to comfirm the effect of cdc25A inhibitors on cell cycle progression, cell cycle analysis was performed (figure 2).

著者

保野 陽子 品田 哲郎 大船 泰史

出版者

天然有機化合物討論会実行委員会

雑誌

天然有機化合物討論会講演要旨集 55 (ISSN:24331856)

巻号頁・発行日

pp.PosterP-23, 2013 (Released:2018-03-09)

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【緒言】 ホモプシン類は、カビの一種Diaporthe toxica(以前はPhomopsis leptostromiformisと呼ばれていた)の代謝産物として単離・構造決定されたマイコトキシンである。1)このカビは、ルーピン(マメ科植物、キバナハウチワマメ)を主要な宿主としている。カビに汚染された植物をヒツジやウシなどの家畜が摂取すると、肝障害を引き起こすことが知られている。ホモプシンのラット(15日齢)におけるLD50は1.6 mg/kg(皮下注射)である2)。また、チューブリンに対して高い結合親和性を示し、微小管重合を協力に阻害する3)。 ホモプシン類にはA (1)、B (2)、D (3)の3種が存在している(Figure 1)。高度に不飽和化、官能基化された非天然型ヘキサペプチド構造を構造上の特徴とし、その内、3つのアミノ酸は13員環を形成し、残り3つは鎖状側鎖としてマクロラクタム環に連結している。1は最も官能基化が進んだ天然物である。2は1のクロロ基が水素に置換しており、3はデヒドロアスパラギン酸部位が還元された同族体である。これまでに2の全合成が1例報告されている。4)側鎖やマクロラクタム部の合成研究もいくつか報告されているが、ホモプシンの構成アミノ酸が全て非天然型であるために、その合成には多段階を要している。5) 我々は、他に類例のない特徴的な構造と生物活性に興味を持ち、未だ全合成が達成されていない1の全合成研究に着手した。本討論会では、側鎖の連続デヒドロアミノ酸部位の立体制御合成を中心としたこれまでの成果について報告する。【合成計画】 1を13員環部位とトリペプチド側鎖に切断し、それぞれを構築した後に連結する計画を立てた。始めにトリペプチド側鎖の合成を検討することとした。側鎖にはb,b-ジ置換デヒドロアミノ酸としてE-DIleが、b-モノ置換デヒドロアミノ酸としてE-DAspが連続して存在する。これらの立体選択的合成は報告されているものの、いずれも多段階を要している。5a, 5c)そこで我々が開発した、a-ジフェニルホスホノグリシネート4を用いた立体選択的なE-デヒドロアミノ酸エステル合成6)を経由する、効率的な合成法の開発に取り組んだ(式 1)。【E-選択的デヒドロアミノ酸エステルの合成】6) 1にはE-DAspが含まれている。これまでに報告されているa,b-デヒドロアミノ酸エステル合成法では、そのほとんどが熱力学的に安定なZ体を与えている。1に含まれるDAspはE体であるため、その立体選択的合成法を開発することとした。その結果、我々は、安藤法7)を組み込んだ4を用いた、E-選択的なデヒドロアミノ酸エステルの新規合成法を見出した(Scheme 1、式 2)。 4とのオレフィン化反応は様々なアルデヒドに対して良好に進行し、E-5を与えた。それらの結果は次のようにまとめられた。(1)芳香族またはa位にアミノ基を持つアルデヒドに対しては、NaH-NaIを用いることでE-5を高収率・高立体選択的に得られる。(2)アルキル基を持つアルデヒドは、DBU-MgBr2・OEt2を用いることでE-選択性が向上する。(3)a位に酸素官能基をもつアルデヒドでは(View PDFfor the rest of the abstract.)

著者

古森 徹哉 瀬戸口 信郎 川崎 敏男

出版者

天然有機化合物討論会実行委員会

雑誌

天然有機化合物討論会講演要旨集 10 (ISSN:24331856)

巻号頁・発行日

pp.216-223, 1966-09-15 (Released:2017-08-18)

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The unknown, nonsteroidal, nonglycosidal and N-free substance, which had been obtained as crystals from the root tubers of Dioscorea bulbifera L. forma spontanea Makino et Nemoto, was found to be a mixture of at least three compounds. One of them, named bulbiferin C, m.p.255°, (α)_D +17.3°, was isolated only in trace and the structures of major component, bulbiferin B, m.p. 285°, (α)_D+103.0° and minor, bulbiferin A, m.p. 283°, (α)_D +16.2°, were investigated. Bulbiferin B, C_<19>H_<20>O_6, m.w. 344 (mass) has γ-lactone, β-substituted furane and no hydroxyl groups (positive Ehrlich reaction, I.R., U.V. and mass spectra). B is converted to A by hydrolysis with NaOH in pyridine followed by neutralisation and methylation with diazometane. Bulbiferin A,C_<20>H_<24>O_7, m.w. 376 (mass), has hydroxyl, ester, γ-lactone and β-substituted furane functions (Ehrlich reaction, I.R., U.V. and mass spectra). On treatment with NaBH_4 B is unchanged but by catalytic hydrogenation over PtO_2 it gives a hexahydro-compound having tertiary hydroxyl group indicating B (and also A) has an ether oxygen. The hydrogenated B is reduced with LiAlH_4 and the product is subjected to the Se-dehydrogenation to give 1,2,5-trimethyl naphthalene. The N.M.R. spectra of tetrahydro-B and -A indicate the presence of one tertiary methyl group. From these and other experimental data B and A are respectively assigned the partial formulae (a) and (b) of furano-norditerpene type. The results of a further investigation on the location of the functional groups which lead to the tentative structures of B and A are presented.

著者

古森 徹哉 瀬戸口 信郎 川崎 敏男

出版者

天然有機化合物討論会実行委員会

雑誌

天然有機化合物討論会講演要旨集

巻号頁・発行日

vol.10, pp.216-223, 1966

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The unknown, nonsteroidal, nonglycosidal and N-free substance, which had been obtained as crystals from the root tubers of Dioscorea bulbifera L. forma spontanea Makino et Nemoto, was found to be a mixture of at least three compounds. One of them, named bulbiferin C, m.p.255°, (α)_D +17.3°, was isolated only in trace and the structures of major component, bulbiferin B, m.p. 285°, (α)_D+103.0° and minor, bulbiferin A, m.p. 283°, (α)_D +16.2°, were investigated. Bulbiferin B, C_<19>H_<20>O_6, m.w. 344 (mass) has γ-lactone, β-substituted furane and no hydroxyl groups (positive Ehrlich reaction, I.R., U.V. and mass spectra). B is converted to A by hydrolysis with NaOH in pyridine followed by neutralisation and methylation with diazometane. Bulbiferin A,C_<20>H_<24>O_7, m.w. 376 (mass), has hydroxyl, ester, γ-lactone and β-substituted furane functions (Ehrlich reaction, I.R., U.V. and mass spectra). On treatment with NaBH_4 B is unchanged but by catalytic hydrogenation over PtO_2 it gives a hexahydro-compound having tertiary hydroxyl group indicating B (and also A) has an ether oxygen. The hydrogenated B is reduced with LiAlH_4 and the product is subjected to the Se-dehydrogenation to give 1,2,5-trimethyl naphthalene. The N.M.R. spectra of tetrahydro-B and -A indicate the presence of one tertiary methyl group. From these and other experimental data B and A are respectively assigned the partial formulae (a) and (b) of furano-norditerpene type. The results of a further investigation on the location of the functional groups which lead to the tentative structures of B and A are presented.

著者

寺山 直樹 中曽根 和樹 牛嶋 将大 安井 英子 宮下 正昭 南雲 紳史

出版者

天然有機化合物討論会実行委員会

雑誌

天然有機化合物討論会講演要旨集 56 (ISSN:24331856)

巻号頁・発行日

pp.Poster60, 2014 (Released:2018-07-19)

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1. 序論抗がん剤による化学療法で深刻な問題となっている一つに多剤耐性がある。抗がん剤治療を続けていくうちに、多くの抗がん剤が効かなくなるというもので、ABCトランスポーター、アポトーシス抑制、細胞生存シグナルなどと関係するいくつかの機構が知られている。瀬戸らは新規多剤耐性克服活性物質の探索研究を続ける中で、1991年に埼玉県秩父周辺の土壌から採取したSaccharothrixide sp. CF24の発酵培地よりSekothrixideを見出した。1) この化合物はコルヒチン耐性を獲得したKB細胞(KB-C2)に対して、コルヒチンとともに相乗的な阻害活性(IC50 = 6.5 mg/mL)を示した。その構造は4つのメチル基を有する14員環マクロラクトンと、C13位から分岐した7連続不斉中心を持つ側鎖からなる (Fig. 1)。最初の論文では二次元構造のみが報告されていたが、第38回の本討論会において2のような立体構造が示された。2) 側鎖部の7連続不斉中心の相対配置は、天然物を化学分解することで得られたC11-C21断片の詳細なNMR解析により決定している。一方、ラクトン環上に関する立体配置の決定方法は、計算化学によるコンフォメーション解析が利用されており曖昧さが残っていた。このような背景のもと、我々はその化学構造と生理活性に興味を持ち、閉環メタセシス反応によるマクロライド構築を基盤とする合成研究を検討してきた(Scheme 1)。その結果、Sekothrixideの初の全合成を達成することができ、また真の立体構造は2ではなく4, 6, 8位の配置が全て逆の構造1であることを見出したのでここに報告する。3) 2. セグメントC1-C10の合成最初に我々は、瀬戸らが提唱していた構造2を目的物質として合成検討を行った。まずマクロラクトン部に相当するセグメントC1-C10 (14)の合成を進めた(Scheme 2)。既知のアルコール34) をIBX酸化後、光学活性アミドを組み込んだHorner-Emmons反応に付し共役アミド5へ導いた。接触還元により6とした後、そのメチル化反応を試みたところ、収率、選択性、ともに良好な結果で7が得られた。化合物7はLiBH4による還元に付し、生じた一級水酸基をTBDPS基で保護することでシリルーテル8へ導いた。化合物8のPMB基の脱保護後、ヨウ素/Ph3Pの条件でヨウ素化し9を得た。これにTHF溶媒中-20℃、イソプロペニルグリニャール試薬4.5当量と、ヨウ化銅を1.5当量用いイソプロペニル基を導入し10を得た。化合物10はTBAF処理によりTBDPS基を脱保護しアルコール11へ変換した。ちなみに、鏡像異性体のent-11は既知物質で、そのNMRは我々が合成したものとよく一致していた。また、ent-11の比旋光度は-26.4 (CHCl3)であるのに対し、合成した11は+33.9 (CHCl3)であった。次に、化合物11のIBX酸化を行い、得られたアルデヒド12に対して向山アルドール反応を行った。その結果、カップリングが進行すると同時に、生じた水酸基にシリル基が移り良好な収率で13が得られた。さらに、13をアルカリ加水分解に付しセグメントC1-C10 (14)を合成した。3. セグメントC11-C21の合成次に、セグメントC11-C21 (25)の合成を以下のように行った。既知の(View PDFfor the rest of the abstract.)

著者

我妻 勉 赤間 勉 奈良 真二 中井 龍一郎 小川 はる美 斎藤 裕 池田 俊一 松宮 茂樹 大瀧 静夫 神田 裕

出版者

天然有機化合物討論会実行委員会

雑誌

天然有機化合物討論会講演要旨集 43 (ISSN:24331856)

巻号頁・発行日

pp.431-436, 2001-09-01 (Released:2017-08-18)

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In the course of our search for new antitumor agents from microorganisms, the fungus Acremonium sp. KY4917 was found to produce novel compounds. Two novel compounds, UCS1025A (1) and B (2), were isolated from the culture broth by chromatographic methods. Molecular formulae of 1 and 2 were determined to be C_<20>H_<25>NO_5 and C_<20>H_<25>NO_6 from HRFAB-MS data, respectively. Structures of 1 and 2 were elucidated on the basis of spectroscopic methods, mainly by detailed analyses of their NMR spectra. Absolute stereochemistry of 1 was established by an X-ray crystallographic analysis of the 3'-bromo derivative 3'. As a result of spectroscopic analyses and chemical transformations of 1, the unique chemical equilibrium of 1 was found out. Three tautomeric isomers of 1 have been identified to be ketone 1a in CDCl_3 by NMR analyses, enol 1b by an X-ray crystallographic analysis, and enedione 1c in an aqueous buffered solution, respectively. UCS1025A (1) exhibited antimicrobial activity against Gram-positive bacteria, Staphylococcus anreus, Bacillus subtilis and Enterococcus hirae, and Gram-negative bacterium, Proteus vulgaris with the MIC values ranged from 1.3μg/mL to 5.2 μg/mL, and antiproliferative activity against human tumor cell lines (A431 and MCF-7) with the IC_<50> values 55 μM and 21 μM, respectively. In contrast, UCS1025B (2) showed weak antimicrobial and no antiproliferative activity.

著者

西村 吉雄 齋藤 仁 好川 博 近藤 信一 竹内 富雄

出版者

天然有機化合物討論会実行委員会

雑誌

天然有機化合物討論会講演要旨集 30 (ISSN:24331856)

巻号頁・発行日

pp.508-515, 1988-09-26 (Released:2017-08-18)

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The semi-synthetic podophyllotoxin glycosides, VP-16-213 (1) and VM-26 (2) showing a marked clinical efficacy and the intriguing mechanisms of action have stimulated interest in the synthesis of new active analogues of the podophyllotoxin glycoside. The systematic chemical modification of podophyllotoxins was studied. 1) Aminoglycosidic lignan variants (6, 7, etc.) of 4'-O-demethy1-1-epipodophyllotoxin were synthesized by a stereoselective BF_3-catalyzed coupling of 5 with the corresponding aminosugar derivatives. N-Alkylaminoglycosyl analogues (8, etc.) of 1 were also derived from 6. 2) Syntheses of all possible diastereomers (1, 6, 8, and 15-23) of 1, 6 and 8 were achieved via optical resolution of (±)-podophyllotoxin by glycosidation with D- and L-sugars. 3) Glycosidic variants of 1-β-hydroxy-α-peltatin and 1-β-hydroxy-8-O-methyl-a-peltatin (24-26) were synthesized by glycosidation of 28 and 29 with the corresponding sugar derivatives. 4) The syntheses of carbocyclic lignan variants (34-37) of 4'-O-demethyl-1-epipodophyllotoxin were achieved by coupling of 5 with chiral aminocyclitols. 5) 1-O-(2-Aminoethyl) ethers of 4'-O-demethyl-1-epipodophyllotoxin (38-42, etc.) were synthesized by coupling of 5 with the corresponding 2-aminoethanol derivatives, and with ethylene glycol followed by reductive amination of its aldehyde. Among all derivatives synthesized, 6 and 8 were found to have superior antitumor activity to 1.

著者

竹元 万寿美 山本 裕一 阿知波 一雄 James P. Kutney Nikolay M. Stoynov

出版者

天然有機化合物討論会実行委員会

雑誌

天然有機化合物討論会講演要旨集 38 (ISSN:24331856)

巻号頁・発行日

pp.643-648, 1996-09-02 (Released:2017-08-18)

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In recent years, much attention has been paid to the ability of cultured plant cells to transform not only secondary metabolites, but also organic foreign substrates. Therefore, we have studied in the feasibility of using plant cell cultures as the reagents of organic synthesis. In this symposium, we report the synthesis of biologically active com-pounds by using plant cell cultures (N. tabacum, D. carota, C. roseus, P. peltatum) as follows (1) Synthesis of optically active α-phenylpyridylmethanols as organic foreign substrates i) enantioselective reduction of ketone ii) asymmetric hydrolysis of the acetates iii) optically active alcohols production from the corresponding racemates (deracemization of racemates) (2) The efficient synthesis of podophyllotoxin derivatives as starting materials in the clinical anti-cancer drug, Etoposide