著者

太田 成男

出版者

順天堂大学

雑誌

挑戦的萌芽研究

巻号頁・発行日

2016-04-01

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私たちは、水素ガスを吸入することで、虚血再灌流障害をはじめとする酸化ストレス障害を軽減することを動物実験で示した。本研究では、動物実験によって有効な投与法を詳細に検討した。さらに、臨床試験によって、水素ガス吸入は脳梗塞と心肺停止後蘇生後に予後改善に寄与することを示唆した。また、分子機構としては、水素はリン脂質の酸化反応に介入し新たなシグナル伝達分子を作り、カルシウムシグナル伝達を抑制し、転写因子のNFATの活性を抑制することを明らかにした。NFATは、多くの因子の遺伝子発現を制御するので、水素が多様な作用を発揮することが可能になる。

著者

太田 成男

出版者

公益社団法人 日本薬学会

雑誌

ファルマシア (ISSN:00148601)

巻号頁・発行日

vol.48, no.8, pp.767-771, 2012

参考文献数

20

著者

堀 進悟 佐野 元昭 鈴木 昌 太田 成男 林田 敬

出版者

慶應義塾大学

雑誌

基盤研究(B)

巻号頁・発行日

2012-04-01

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本研究は、水素吸入療法の院外心停止蘇生後患者に臨床応用を目指したトランスレーショナルリサーチである。まず、ラット心停止蘇生後モデルを用い水素吸入の有用性の検証した。水素吸入群では、脳機能スコアおよび生存率が対照群と比較して改善した。水素吸入と低体温療法を併用することにより最も改善効果を認めた。さらに、蘇生後患者に対し水素吸入の安全性と有効性の評価を行った。事前に設定した予測しうる心停止発症後7日間以内の臨床的異常変動を観察し、副作用および臨床上の不利益をみとめなかった。対象全5例中4例が独歩退院した。今後、多施設無作為化試験により心停止後症候群患者に対する水素吸入の効果を検証する予定である。

著者

太田 成男 WOLF A. M. MARTIN Wolf Alexander WOLF Alexander Martin

出版者

日本医科大学

雑誌

特別研究員奨励費

巻号頁・発行日

2006

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本研究の目的は、老年病および生活習慣病におけるミトコンドリアからの活性酸素の放出機構を明らかにすることである。初年度で検討した方法に加え、酸化還元状態により鋭敏に蛍光強度が変化する新しく開発されたGFPタンパク(roGFP)を用いて細胞内の酸化還元状態を測定した。ミトコンドリア移行シグナルを有するroGFPによって生細胞のミトコンドリア内酸化還元状態をリアルタイムに検出することができた。この方法を用いて、生理的低濃度のアスタキサンチン(抗酸化剤でカロテノイドの一種)がミトコンドリア内を正常な還元状態に向かわせることを明らかにした。アスタキサンチンは、培養細胞に過酸化水素を添加したときの酸化ストレスとそれに伴う細胞死を抑制した。この時、ミトコンドリア膜電位の低下が抑制され、細胞の呼吸活性も維持されていた。これらの結果は昨年度第7回日本ミトコンドリア学会で発表し、現在、論文を投稿中である。さらにこのroGFPを用いて本研究の課題である活性酸素放出量(スーパーオキシド放出量)のミトコンドリア膜電位依存性について検討した。微量の脱共役剤(mild uncoupling)を使って膜電位を僅かに下げることで酸化ストレスが減少し、ミトコンドリア内が還元状態に向かう。しかし、膜電位の下げ幅が大きすぎるとATP合成ができなくなり、細胞がエネルギー危機に陥ることによってNADHが低下し、還元状態を維持できなくなることも分かった。これらの結果は7月のEBEC2008会議(アイルランド)で発表予定である。

著者

太田 成男

出版者

公益社団法人 日本薬学会

雑誌

ファルマシア (ISSN:00148601)

巻号頁・発行日

vol.48, no.8, pp.767-771, 2012-08-01 (Released:2016-12-16)

著者

太田 成男 上村 尚美 ウォルフ アレクサンダー 井内 勝哉 西槙 貴代美 一宮 治美

出版者

日本医科大学

雑誌

基盤研究(B)

巻号頁・発行日

2014-04-01

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分子状水素(H2)は、様々な細胞内情報伝達調節と遺伝子発現制御によって、健康増進・疾患の予防に寄与する。本研究では、H2がどのように遺伝子発現を制御するメカニズムを解明することを目的とする。フリーラジカル連鎖反応にH2は介入して、酸化リン脂質を改変し、Ca(2+)シグナリングを通して遺伝子発現を制御することを明らかにした。これに加えて、H2は、PGC-1α遺伝子発現増加を促し、脂肪酸とステロイド代謝を亢進する。メカニズムとして、H2が4-ヒドロキシ-2-ノネナールを減少させ、Akt/FoxO1シグナリングとその一連のシグナリングを通して、PGC-1αは間接的に制御される。

著者

太田 成男 上村 尚美 ウォルフ アレクサンダー 西槙 貴代美 一宮 治美 横田 隆

出版者

日本医科大学

雑誌

挑戦的萌芽研究

巻号頁・発行日

2012-04-01

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放射線によって ヒドロキシルラジカルが生じ、それがトリッガーとなってラジカル連鎖反応を生じさせ、主に細胞膜において細胞障害をあたえることが知られている。低濃度の水素は、ラジカル反応誘発剤による細胞障害も抑制したので、水素は少量でも脂質ラジカルを抑制することにより連鎖反応を抑制して細胞を保護することを明らかにした。さらに、低い水素濃度でも、細胞膜の脂質過酸化を抑制することを明らかにした。本研究では、放射線障害を水素が抑制する可能性を示唆し、その分子機構の一端を明らかにしたが、それをそのまま社会に適用するためには不十分である。

著者

太田 成男 大澤 郁朗

出版者

日本医科大学

雑誌

萌芽研究

巻号頁・発行日

2007

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組織が虚血再灌流(I/R)に曝露されると、再灌流の早期段階でROSが大規模に生成され、肝、脳、心臓および腎など様々な臓器の組織に深刻な障害を引き起こす。これまで酸化ストレスによる1/R傷害は基礎研究および臨床研究の重要な焦点とされてきた。I/R誘発性臓器障害の考えられる基礎的な機序は、多くの因子が関与し、相互依存的であり、低酸素症、炎症反応およびフリーラジカル障害に関与している。I/R傷害の病因は未だ解明されていないが、酸素フリーラジカルが重要な役割を担っていることは明らかである。それゆえI/R傷害への臨床的対応としては、フリーラジカル・スカベンジャーが実用的であると考えられている。実際に、これまでにもnicaraven, MCL-186,MESNA,およびαトコフェロールとGdCl_3などの多くの薬剤が、I/R傷害を予防するためのスカベンジャーとして試みられてきた。私たちは、2007年に水素分子がラットの中脳動脈閉塞モデルを用いた研究で、水素分子が治療的抗酸化活性を呈することを報告した。また、昨年は、肝臓の虚血再灌流障害が、水素ガス吸引によって軽減されること、ヘリウムでは効果がなかったことを示した。虚血再灌流障害で、最も患者が多く、適用可能性が高いのは心筋梗塞であると予測されるので、心筋の虚血再灌流障害に対する水素ガスの吸引効果をラットモデルを用いて調べた。結果は、水素ガスを吸引させると虚血状態でも心臓内に水素が浸透しることが確認できた。また、心筋梗塞モデルラットで水素ガスを吸引させることで、梗塞層が小さくなり、心機能の低下も抑制された。分離した心臓を用いても虚血再灌流障害を水素は抑制することが明らかとなった。

著者

砂田 芳秀 大澤 裕 太田 成男

出版者

国際タウリン研究会

雑誌

タウリンリサーチ (ISSN:21896232)

巻号頁・発行日

vol.5, no.1, pp.8-10, 2019 (Released:2020-09-20)

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MELAS は繰り返す脳卒中様発作を特徴とするミトコンドリア病であり、tRNALeu(UUR)をコードするミトコンドリアDNA の3243A>G 変異に起因する。この変異によりtRNALeu(UUR)の1 番目のアンチコドンクレオチドのタウリン化学修飾が欠損し、コドン認識障害が惹起される。われわれは、タウリン高用量投与でMELAS モデル細胞のミトコンドリア機能障害が改善し、2 例のMELAS 患者で脳卒中様発作が9 年以上完全抑制されることを報告した。これを基に、タウリンによるMELAS 脳卒中様発作の再発抑制効果を検証するため多施設共同・オープン・第Ⅲ相医師主導治験を実施した。1 年間のタウリン投与により10 例中6 例で、脳卒中様発作再発が完全抑制され、100%レスポンダー率は60%であった。また80%の患者では脳卒中様発作の頻度が50%以下に減少した。末梢血白血球のミトコンドリアtRNALeu(UUR)タウリン修飾率は測定した9 例中5 例で有意に増加した。タウリン大量投与は、MELAS 患者のミトコンドリアtRNALeu(UUR)タウリン修飾欠損を修復し、脳卒中様発作再発を抑制する。

著者

安川 武宏 渡辺 公綱 太田 成男

出版者

公益社団法人 日本農芸化学会

雑誌

化学と生物 (ISSN:0453073X)

巻号頁・発行日

vol.38, no.11, pp.714-721, 2000-11-25 (Released:2009-05-25)

参考文献数

19

著者

太田 成男

出版者

公益社団法人 日本ビタミン学会

雑誌

ビタミン (ISSN:0006386X)

巻号頁・発行日

vol.92, no.7, pp.331-333, 2018 (Released:2019-07-31)

著者

太田 成男 大澤 郁朗 金森 崇 麻生 定光

出版者

日本医科大学

雑誌

基盤研究(B)

巻号頁・発行日

2000

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ミトコンドリアに局在するアルデヒド脱水素酵素ALDH2は、エタノール代謝においてアセトアルデヒドから酢酸への反応を触媒する。その一塩基置換の遺伝子多型であるALDH2^*2はドミナント・ネガティブに働き、ALDH2活性を抑制する。我々は、ALDH2^*2が晩期発症型アルツハイマー病(AD)の危険因子であり、ALDH2^*2をもつ健常人集団の血清には、過酸化脂質がより多く蓄積していることを示した。過酸化脂質は、毒性の強いアルデヒド類である4-ヒドロキシ-2-ノネナール(4-HNE)に自然に変換されることから、4-HNEがALDH2の標的基質であることを想定した。すなわち、ALDH2酵素活性が低下すると4-HNEが蓄積し、毒性を発揮すると想定した。この想定を証明するために、マウス型ALDH2^*2遺伝子をPC12細胞に導入し、ALDH2活性をドミナント・ネガティブ低下させた。そして、ALDH2活性欠損株に酸化ストレスを与えると、4-HNEの蓄積と細胞死が促進されることを証明して、この仮説が正しいことを証明した。すなわち、ALDH2は酸化ストレスへの防御機構として働いていることが示唆された。次に個体レベルにおいてALDH2活性の欠失が及ぼす影響を調べるため、アクチン・プロモーター下にマウスのALDH2^*2を挿入し、トランスジェニック(Tg)マウスを作製した。3系統のTgマウスについて解析したところ、骨格筋において、過酸化脂質の分解物であるマロンジアルデヒドと4-ヒドロキシアルケナールが蓄積していた。しかも、筋繊維は生後直後正常であり、age-dependentの筋繊維の萎縮であることを見いだした。そこで、ALDH2欠損マウスでは、酸化ストレスが亢進されていることが推定された。さらに、ALDH2欠損筋繊維では、ミトコンドリア脳筋症の指標であるragged-red-fiberとミトコンドリアの凝集が認められた。このTgマウスでは、ALDH2^*2によりALDH2活性が抑制され、酸化ストレスによって生じるアルデヒド類の解毒能が低下した結果として筋萎縮が生じたものと考えられる。ragged-red fiberが出現したことから、ミトコンドリア脳筋症のモデル動物となる可能性がある。

著者

太田 成男

出版者

日本生化学会

雑誌

生化学 (ISSN:00371017)

巻号頁・発行日

vol.87, no.1, pp.82-90, 2015-02

著者

桂 研一郎 須田 智 戸田 諭補 金丸 拓也 太田 成男 片山 泰朗

出版者

The Japan Stroke Society

雑誌

脳卒中 (ISSN:09120726)

巻号頁・発行日

vol.36, no.2, pp.147-149, 2014

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要旨:近年,急性期血栓溶解療法,機械的血栓除去術などにより急性期再灌流療法の進歩は著しい.しかしながらその恩恵を受けられるのは限られた患者であり,依然としてより効果のある脳保護療法の登場がまたれている.我々が今回紹介するのは新しい観点からの脳保護療法の試みである.第一は治療効果が高い脳保護的な蛋白質に,蛋白細胞導入ドメインを融合させることにより,静脈内への1 回投与で神経細胞にまで到達させ脳保護的に働かせる方法である.次に全く新しい方法として,低濃度の水素ガスを吸入させると,脳梗塞体積が減少する結果を報告してきた.水素ガスには軽微なフリーラジカルスカベンジ作用があり,最も毒性の強いhydroxyl radical を選択的に消去することがわかってきている.さらに,すでに臨床で使用されている薬物を脳梗塞急性期治療に応用する方法として,抗てんかん薬であるバルプロ酸の急性期脳保護効果についても紹介する.

著者

太田 成男 石橋 佳朋

出版者

一般社団法人 日本小児神経学会

雑誌

脳と発達 (ISSN:00290831)

巻号頁・発行日

vol.31, no.2, pp.122-128, 1999-03-01 (Released:2011-08-10)

参考文献数

14

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アポトーシスは細胞が縮小していく細胞死として発見され, それが遺伝子のプログラムによって能動的に進行する.アポトーシスは生体制御や生体防御機構として働き, 個体の維持には必須なプロセスである.アポトーシスのシグナルの伝達, 制御, 実行について関与する因子が同定され, その分子機構も詳細に論じられるようになった.アポトーシスのシグナル伝達には蛋白問の相互作用によって伝えられる機構とミトコンドリアシグナルが発せられる機構がある.Bc1-2ファミリー蛋白はアポトーシスを制御する.最終的にアポトーシスを実行するのはカスパーゼファミリーという蛋白切断酵素群であり, カスパーゼ自身も前駆体が切断され活性化される.

著者

太田 成男 小林 悟 武藤 あきら 渡辺 公綱 渡辺 嘉典 岡田 典弘

出版者

日本医科大学

雑誌

特定領域研究(A)

巻号頁・発行日

1997

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ミトコンドリアtRNA病の発症機序の分子機構解明とそれを基礎とした治療法の開発が行われた。太田と渡辺公綱は共同で、ミトコンドリア病の原因である変異ミトコンドリアtRNAを精製し、修飾塩基を含む構造解析をし、ミトコンドリア病のふたつの病型(MELASとMERRF)の原因の3種類の変異ミトコンドリアtRNA(tRNA-LysとtRNA-Leu(UUR))では共通にアンチコドンの塩基修飾が欠損していることを明らかにした。さらに、渡辺はこの塩基の修飾にはタウリンが結合していることを明らかにした。すなわち、3つの変異tRNAには共通にアンチコドンにタウリンが結合していない。この塩基修飾の欠損によって、mRNAのコドンへの親和性が低下してミトコンドリア内の蛋白合成が停止することによって発症することを明らかにした。変異tRNAの構造解析、機能解析を基礎として疾患の治療法の基礎が開発されたので、一連の研究の社会的意義はきわめて大きい。小林はミトコンドリアrRNAが生殖細胞の形成に普遍的に必要であること、生殖細胞形成期の細胞ではミトコンドリアrRNAを含むミトコンドリア型(原核細胞型)のリボソームが形成されていることを明らかにした。この研究によって、ミトコンドリア型の翻訳系が生殖細胞の形成に必要であるという独創的な概念を提出した。この概念は、類する研究がないほど新しい分野をきりひらいたという意味で極めて重要である。渡辺嘉典は減数分裂に必要なRNAであるmeiRNAの機能を明らかにした。すなわち、meiRNA結合蛋白が核と細胞質をシャトルさせるためにRNAが必要であるという新しい概念を打ち立て、証明した。武藤はmRNAとtRNAの双方として機能するmtRNAの役割ドメインを決定し、その分子機構を解明した。