著者

衣斐 大祐

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.158, no.3, pp.229-232, 2023-05-01 (Released:2023-05-01)

参考文献数

29

被引用文献数

1

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うつ病の約3~4割は,治療抵抗性うつ病とされている.治療抵抗性うつ病に対する治療薬として,NMDA型グルタミン酸受容体拮抗薬ケタミンの光学異性体「エスケタミン」が欧米の一部の国で使われ始めているが,抵抗性や副作用の点からその使用は制限されている.最近の臨床報告から,マジックマッシュルームに含まれる幻覚成分である「シロシビン」が治療抵抗性うつ病患者に対し,即効かつ持続的な治療効果を示すことが明らかとなった.その結果は,その後の臨床研究からも支持され,アメリカ食品医薬品局はシロシビンがうつ病の画期的治療薬に成り得ると発表した.さらに,シロシビンやリゼルグ酸ジエチルアミド(LSD)などセロトニン作動性幻覚薬(精神展開薬,サイケデリック)が,うつ病のみならずアルコール依存症,不安障害,心的外傷後ストレス障害など様々な精神疾患に対しても効果を示すことが報告されている.このような,ここ数年のサイケデリックに対する関心の高まりは「サイケデリック ルネッサンス」と呼ばれている.興味深いことに,サイケデリックの精神疾患に対する治療効果は幻覚作用に関与するセロトニン5-HT2A受容体を介していないと考える研究者も存在する.一方,サイケデリックのセロトニン5-HT2A受容体刺激によって引き起こされる幻覚や神秘的な感覚が精神疾患治療に有用であるという考えも存在し,サイケデリックによる精神疾患の治療効果におけるセロトニン5-HT2A受容体の役割は詳しく分かっていない.本稿では,精神疾患の中でも「うつ病」を中心にサイケデリックの治療効果に関する最新の臨床および非臨床研究について概説し,セロトニン5-HT2A受容体の治療標的としての有用性についても考えたい.

著者

栗田 尚佳 位田 雅俊 保住 功

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.150, no.1, pp.29-35, 2017 (Released:2017-07-07)

参考文献数

52

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亜鉛(Zn),銅(Cu),鉄(Fe)などの生体内微量金属元素は,酵素をはじめとする多くのタンパク質の活性中心となるため,生命活動を行う上で必要不可欠である.それぞれの元素において,過剰症,欠乏症が存在するため,生体内外における適切な調節が必要である.脳内においても,これらの微量元素は,神経系の調節に重要な役割を果たしている.したがって,微量金属元素の生体内恒常性の破綻は,脳神経系への影響を引き起こす可能性がある.これまでにアルツハイマー病(Alzheimer’s disease),パーキンソン病(Parkinson’s disease)および筋萎縮性側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)などの神経変性疾患の発症と,微量金属元素の恒常性変化との関連が示唆されている.これらの知見を基に,金属キレート剤についての,疾患モデルを用いた治療研究も成されている.本総説では,神経変性疾患と金属トランスポーターをはじめとする調節因子との関わりについて,我々の知見を含めて,細胞内ストレス応答および生体内微量金属代謝異常という観点から概説する.

著者

佐藤 荘

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.158, no.4, pp.298-303, 2023-07-01 (Released:2023-07-01)

参考文献数

9

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マクロファージはその発見以来100年以上もの間,一種類の細胞しかないと考えられており,サブタイプが複数ある他の免疫細胞と比較すると日陰の存在であった.しかし近年,徐々に再度スポットライトが当てられ始めている.その中でも,最近のトピックの1つとして,M1・M2マクロファージが挙げられる.しかし,私たちはマクロファージはM1・M2ではなく更に詳細なサブタイプに分かれると仮定して研究を行った.その結果,アレルギーに関わるサブタイプはJmjd3により分化すること,またメタボリックシンドロームに関与するサブタイプはTrib1より分化することを突き止めた.これらの研究から,現在私たちは病気ごとの“疾患特異的マクロファージ”が存在している可能性を考えている.新たな疾患特異的マクロファージを探索するために,線維症に着目した.線維化初期に患部で増えるマクロファージについて解析を行ったところ,一部の細胞が線維症の発症に必須であることを突き止め,segregated nucleus atypical monocyte(SatM)と名付けた.さらに,この細胞に影響を与える非免疫系の解析,またその非免疫系の制御因子の研究を行ってきた.このように,私たちの体には未だ見つかっていない“疾患特異的マクロファージ”が存在しており,各々が対応する疾患が存在していると考えられる.これらの疾患特異的な細胞を標的とした創薬は,その疾患特異性の高さから,副作用の少ない創薬応用につながることが期待される.

著者

大植 香菜 原田 佳枝 兼松 隆

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.146, no.2, pp.93-97, 2015 (Released:2015-08-10)

参考文献数

43

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肥満,特に内臓脂肪型肥満は,糖尿病や高血圧などの生活習慣病の発症リスクを高め,病態の進展を助長する.肥満は,脂肪の蓄積と消費のバランスの崩れによって引き起される.よって,脂肪細胞における脂肪の蓄積や分解の分子基盤を明らかにすることは,複雑な生体のエネルギー代謝を理解する一助となる.21世紀に入ってこの調節メカニズムの解明研究が飛躍的に進んだ.その中で,白色脂肪細胞は余剰エネルギーの単なる貯蔵庫ではなく,アディポカインの産生などを介して身体の恒常性維持に多様な機能を発揮する重要な臓器だと分かった.褐色脂肪細胞は,ミトコンドリアにおける非ふるえ熱産生系を介してエネルギーを熱として放散させる体熱産生に特化した細胞である.最近,その活性制御と肥満との関係が重要だと分かってきた.さらに,白色脂肪組織の中に褐色脂肪細胞様の第3の脂肪細胞が報告された.これは,ベージュ脂肪細胞と呼ばれ,寒冷刺激などによって白色脂肪組織の中から分化(browning)してくる新たな体熱産生細胞として注目されている.交感神経系の活性化は,脂肪分解を促進し非ふるえ熱産生を増加させてエネルギー消費を昂進させる.すなわち肥満を抑制する方向に傾く.本稿では,交感神経活動(アドレナリンβ受容体)の活性化によっておこる脂肪分解の分子メカニズムを,我々が最近明らかにした脂肪分解を負に制御する分子を交えて紹介する.そして,その分子が褐色脂肪細胞における非ふるえ熱産生機構にどのように関わるかを概説する.

著者

森内 宏志 由井薗 倫一

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.103, no.1, pp.27-36, 1994 (Released:2007-02-06)

参考文献数

31

被引用文献数

10 10

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低酸素血症は脳死ひいては生体の死につながる重篤な状態であるが,有効な薬物は見いだされていない.この原因の一つは,薬物のスクリーニング系が確立していない点にある.われわれはオレイン酸(OA)誘発動脈血酸素分圧(PaO2)低下モデルを組立て,薬物のスクリーニング系として確立するために必要な基礎的条件について検討し,さらにこの系のPaO2低下が主に肺血管の透過性亢進によるものか,または気道収縮によるものかを探るために,このスクリーニング系に対するトラネキサム酸および塩酸プロカテロールの影響について調べた.Hartley系モルモットを不動化後人工呼吸下に鎖骨下動脈より採血および血圧測定を行い,薬物を鎖骨下静脈より投与したその結果,1)2時間に11回の採血を行ったがPaO2,PaCO2,pH,気道圧,血圧等に有意な変動はみられなかった.2)PaO2低下に対する換気量の影響を調べた結果,PaO2低下率はOA投与後10分および15分において過換気群の方が正常換気群に比べて有意に大であった.3)OAの10,15,30および60μl/kg投与により用量に依存したPaO2低下作用がみられた.4)トラネキサム酸(2g/kg,i.p.)の前処置により,OA誘発PaO2低下は有意に抑制された.5)塩酸プロカテロール(0.1μg/kg,i.v.)の前処置では,OA誘発PaO2低下は抑制されなかった以上のことから,この系は適切な換気量やOAの投与量を用いることにより,PaO2の低下を予防,または低下したPaO2の回復を促進する薬物の一次スクリーニング系には応用可能であると思われた.また,トラネキサム酸はオレイン酸肺傷害と共通のメカニズムを有する肺傷害の際のPaO2低下に対し,有効である可能性が示唆された.

著者

船橋 泰博

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.136, no.4, pp.204-209, 2010 (Released:2010-10-08)

参考文献数

15

被引用文献数

1 1

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アメリカ食品医薬局(FDA)によりがんの治療薬として承認されている14のキナーゼ阻害薬(抗体および低分子化合物)のうち,4つの薬剤が血管内皮細胞増殖因子(VEGF)シグナル経路を標的とするVEGF標的治療薬である.がん細胞により誘導された腫瘍血管の新生を阻害することで抗腫瘍効果を示す,血管新生阻害薬の概念は古く,1970年代初期には提案されていた.概念の臨床研究における証明までの道のりは長く,険しく,その概念の実現性が疑問視された時代もあったが,抗VEGF阻害抗体であるベバシズマブの臨床試験における治療効果の確認は,血管新生阻害薬によるがん治療の時代の幕を開け,VEGF標的治療薬のがん治療における役割の重要性は拡大している.また基礎研究においても血管新生研究は大きく発展しており,VEGFシグナル経路以外で血管新生を誘導するシグナル経路が数多く判明している.VEGF標的治療薬を用いたがん治療の拡大により,血管新生阻害薬に対するがん細胞の薬剤耐性化の問題が明らかとなってきており,VEGFとは異なるシグナル経路を阻害する血管新生阻害薬の開発とVEGF標的治療薬耐性がんに対する治療効果の改善が期待されている.

著者

桂 昌司

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.117, no.3, pp.159-168, 2001 (Released:2002-09-27)

参考文献数

41

被引用文献数

1 2

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依存性薬物による依存形成および退薬症候の発現機序の解明のために, 従来より諸種の実験モデル動物あるいは臨床症例を用いた薬理学的·神経化学的研究が数多く行われているが, 得られる成績には必ずしも統一した見解が得られていない.こうした見解の相違は, 主として実験に供される依存動物モデルの作製法およびその依存形成の判定法の違いなどに起因することから, 従来の方法を用いて薬物依存の成立機序を明らかにすることは困難が少なくないと考えられ, 薬物依存成立時あるいは退薬症候発現時に脳内で常に変化を来す機能性タンパクを見出し, 細胞レベル以下でのこれらタンパクの発現機序を解析することがこれらの研究のための1つの方法となり得ると考えられる.そこで, 著者らは諸種の薬物依存の成立過程ならびに退薬症候発現時に共通に認められる精神症状の1つとしての「不安」症状に着目し, 内在性不安誘発物質として同定されているdiazepam binding inhibitor(DBI)の脳内変化を測定することにより,「不安」の観点から薬物依存成立の機序との関連性とその機能的意義について, 代表的な依存性薬物であるアルコール(エタノール), ニコチンおよびモルヒネを用いて解析を試みた.その結果, 脳内DBI発現はこれら依存性薬物の連続投与に伴う依存形成時に有意に増加し, 依存性薬物の投与中止に認める禁断症状発現時にはさらに増加することが確認された.しかもこれらいずれのDBI発現の増加も, 使用した依存性薬物(ニコチンおよびモルヒネ)ではその特異的受容体拮抗薬の併用投与により消失した.したがって, 薬物依存の形成および禁断症状の発現に脳内DBIの発現変化が機能的に関与していること, およびこの現象は諸種の依存性薬物により誘発される薬物依存の形成に共通の生体内反応である可能性が強く示唆される.またDBIの発現機序の解析は, 今後薬物依存の形成過程ならびにその禁断症状発現の機序を明らかにする上で重要な役割を担う可能性があると考えられる.

著者

川口 ちひろ 礒島 康史 馬場 明道

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.130, no.3, pp.193-199, 2007 (Released:2007-09-14)

参考文献数

26

被引用文献数

1

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睡眠/覚醒,体温,内分泌など種々の生命活動で見られる約24時間周期のリズム,すなわち概日リズムは,生物が地球の自転に伴う明暗(昼夜)の周期的変化に適応するために獲得した生理機能である.哺乳類の場合,脳視床下部視交叉上核が体内時計中枢として概日リズムを形成・統合する他,光・温度・社会的要因などの外部環境同調因子を利用して,24時間周期から若干ずれた概日リズムの位相を外界の24時間周期の明暗位相に同調させる“位相変化機構”も担う.ゲノミクス的手法の発達と相まって時計本体の分子機構はこの10年の間に全貌がほぼ明らかにされた一方で,位相変化機構をはじめとする個体レベルでの概日リズムの調節機構は,その評価方法が特殊かつ複雑である上,調節に関与する候補分子の同定が不十分なため,時計本体ほどは解明されていない.本稿ではまず,動物個体の概日リズムを解析するにあたり必要な装置および周辺機器について例示した.次に概日リズムの基本特性である周期性および周期長の測定方法について説明し,これらのパラメーターに異常が見られる動物,特に時計遺伝子の改変動物を実例として挙げた.概日リズムの位相変化機構では,最も強力な外部環境同調因子である光による位相変化機構の特性について述べ,その測定方法に関しては著者らが行った,光情報伝達の調節に関与すると示唆されているpituitary adenylate cyclase-activating polypeptide遺伝子の欠損マウスの解析結果を交えて解説した.また現代社会特有の位相変化機構と言える時差ぼけ(jet lag)の評価方法についても説明を加えた.このような個体レベルでの概日リズム解析が今後進展することは,概日リズム障害や睡眠異常などの種々の疾患における,より有効な治療法確立に貢献すると期待される.

著者

国原 峯男 佐瀬 真一 荒川 明雄

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.129, no.4, pp.299-307, 2007 (Released:2007-04-13)

参考文献数

44

被引用文献数

1 1

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ガバペンチンは,1973年にワーナー・ランバート社(現ファイザー社)のドイツ研究所で合成されたGABA(γ-アミノ酪酸)誘導体である.当初の予想に反し,GABAおよびベンゾジアゼピン受容体への親和性を示さず,その他多くの受容体(グルタミン酸,NMDA,AMPA,カイニン酸,グリシン受容体など)にも作用せず,長く作用機序が不明のままであった.ガバペンチンは,ラット欠神発作モデルおよびヒヒ光過敏性ミオクローヌスモデルでは無効であったが,マウスのペンチレンテトラゾール誘発閾値間代性けいれんモデルをはじめとして他のてんかん動物モデルに有効であった.近年ガバペンチン結合タンパクは電位依存性カルシウムチャネルのα2δサブユニットと同定され,ガバペンチンは興奮性神経の前シナプスのカルシウム流入を抑制し,神経伝達物質の放出を部分的に抑制した.また,ガバペンチンはGABA神経において脳内GABA量を増加させ,GABAトランスポーターの細胞質から膜への細胞内輸送を促進し,GABA神経系を亢進させた.これらの知見から,ガバペンチンはグルタミン酸神経などの興奮性神経を抑制し,GABA神経系を亢進することにより,抗けいれん作用を発現するものと考えられる.国内臨床試験では,既存の抗てんかん薬治療で十分に抑制できない部分発作を有するてんかん患者を対象としてプラセボ対照二重盲検試験を実施し,他の抗てんかん薬との併用療法における有効性および安全性が確認された.ガバペンチンは,体内で代謝されず,ほぼ全てが未変化体のまま尿中に排泄された.また,血漿タンパク結合率は3%未満であり,臨床用量では薬物代謝酵素の阻害あるいは誘導を起こさないため,抗てんかん薬治療でしばしば問題となる薬物動態上の薬物相互作用のリスクが低いと考えられた.以上の特徴から,ガバペンチンは,部分発作を呈する難治てんかんに対する有用な併用治療薬であると考えられる.

著者

川畑 篤史

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.141, no.2, pp.81-84, 2013 (Released:2013-02-08)

参考文献数

27

被引用文献数

6 8

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がん化学療法の副作用として生じる神経障害性疼痛は,患者のQOL低下を招くだけでなく,化学療法の中止の原因にもなりうるので,その対策は急務である.神経障害性疼痛薬物療法の第一選択薬とされているプレガバリンは,高電位活性化型Ca2+チャネルのα2δサブユニットを標的とした薬物であるが,プレガバリンが作用しないT型(低電位活性化型)Ca2+チャネルのうちCav3.2が神経障害性疼痛の病態に関与することが明らかとなり,T型Ca2+チャネル阻害薬が神経障害性疼痛の治療に応用できる可能性が示唆されている.Cav3.2は,内因性気体メディエーターである硫化水素やL-システインによって直接活性化され,またプロスタグランジンE2によりプロテインキナーゼA依存的に活性化されるほか,生体内のZn2+やビタミンCによって機能が抑制される.本稿では,Cav3.2 T型Ca2+チャネルの分子機能調節機構を概説し,特にがん化学療法に伴う神経障害性疼痛の治療標的分子としての可能性について述べる.

著者

北野 裕 甲斐 清徳 山村 直敏 吉柴 聡史 黒羽 正範

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.154, no.6, pp.352-361, 2019 (Released:2019-12-01)

参考文献数

44

被引用文献数

8 9

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ミロガバリンベシル酸塩(以下ミロガバリン,販売名:タリージェ®錠)は第一三共株式会社が創製した電位依存性カルシウムチャネルα2δサブユニットに対する新規のリガンドであり,末梢性神経障害性疼痛を適応症として2019年1月に承認された.ミロガバリンはα2δ-1およびα2δ-2サブユニットに対して強力かつ選択的な結合親和性を示し,特に,神経障害性疼痛において重要な役割を担うα2δ-1サブユニットに対して持続的に結合した.ラットの神経障害性疼痛モデルにおいて,ミロガバリンは強力かつ持続的な鎮痛作用を示した.リガンド結合能を欠失させたα2δサブユニット変異マウスを用いた検討において,ミロガバリンの鎮痛作用はα2δ-1変異マウスでは消失し,α2δ-2変異マウスでは野生型マウスと同様に認められたことから,その鎮痛作用はα2δ-1サブユニットを介して発現していると考えられた.ミロガバリンは経口吸収性が高く,血漿曝露量は用量に比例する.大部分が未変化体として尿中に排泄されることから,薬物相互作用が生じる可能性は低いが,腎機能障害患者ではクレアチニンクリアランス値に基づき用量調節が規定されている.ミロガバリンは末梢性神経障害性疼痛を対象とした検証試験として,糖尿病性末梢神経障害性疼痛を対象としたプラセボ対照試験および長期投与試験,帯状疱疹後神経痛を対象としたプラセボ対照試験および長期投与試験を国際共同試験として実施し,いずれにおいても有意な疼痛改善効果が示された.また,最大用量の30 mg/日まで忍容性が良好であった.ミロガバリンは有効性と安全性のバランスがとれており,末梢性神経障害性疼痛領域へ新たな治療の選択肢を提供することで,日本の患者さんや医療関係者の皆様に貢献できるものと期待している.

著者

岡 淳一郎 松本 欣三 濱田 幸恵

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.147, no.3, pp.157-160, 2016 (Released:2016-03-10)

参考文献数

23

被引用文献数

1 1

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釣藤散は,11種類の生薬からなる和漢薬である.臨床では,釣藤散が脳血管障害に伴う認知機能障害を改善することが報告されている.また,動物実験では,脳血管性認知症モデル動物や加齢あるいは2型糖尿病モデル動物の学習記憶障害を,釣藤散が改善することが報告されている.本研究では,まず幼若期発症1型糖尿病モデル(JDM)ラットにおける学習記憶障害に対する釣藤散の作用について検討した.我々のこれまでの研究から,JDMラットでは学習記憶障害,シナプス伝達効率の亢進およびシナプス長期抑圧(LTD)の減弱が生じることが明らかになっている.釣藤散(1 g/kg)の慢性経口投与により,JDMラットにおける学習記憶ならびにLTDが回復した.この時,JDMラットで過剰発現していたグルタミン酸受容体NR2Bサブユニット(GluN2B)が正常発現レベルまで回復した.以上より,釣藤散は,糖尿病によるシナプス伝達効率異常亢進を抑制すること,およびNR2B過剰発現を正常に戻すことにより,シナプス可塑性と学習記憶障害を改善することが示唆された.さらに,釣藤散が,強制水泳試験において抗うつ様作用を示すことを見出した.この抗うつ様作用は視床下部-下垂体-副腎皮質系の改善によるものではなく,その作用機序の一つとして,ストレス負荷によるグルタミン酸濃度上昇に伴う細胞障害からの保護が関与する可能性が考えられる.

著者

丸山 和容 腰原 なおみ

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.127, no.5, pp.399-407, 2006 (Released:2006-07-01)

参考文献数

27

被引用文献数

7 5

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塩酸ピロカルピン(販売名:サラジェン®錠5 mg)は,ムスカリンアゴニストとして作用を示す副交感神経刺激薬であり,強力な唾液分泌促進作用を有する口腔乾燥症状改善薬である.塩酸ピロカルピンは各ムスカリン受容体サブタイプ(M1,M2およびM3)に対し高い親和性を示したが,ニコチン受容体への親和性は明らかに低かった.ラット摘出唾液腺灌流標本において,塩酸ピロカルピンは濃度依存的な唾液分泌促進作用を示し,その作用はアトロピンにより著明に抑制された.さらに,塩酸ピロカルピンによる唾液分泌促進作用はムスカリンM3受容体遮断薬である4-DAMPにより強く抑制されたことから,本薬の唾液分泌作用にはムスカリンM3受容体の関与が示唆された.正常動物において,本薬は耳下腺または顎下・舌下腺からの唾液分泌を用量依存的に促進した.そして,頭頸部への放射線照射により作製した口腔乾燥症モデルラットにおいても本薬は用量依存的な唾液分泌促進作用を示し,唾液量の増加とともにその成分であるアミラーゼおよびタンパク分泌量も増加させた.国内臨床試験において,頭頸部悪性腫瘍に対する放射線治療後の口腔乾燥症患者で,口腔乾燥感の重症度VASスコアにおいて有意な改善が認められた.また,口腔乾燥症による日常生活の障害度の評価においても有意な改善効果が認められた.さらに,長期投与における安全性および有効性が確認された.以上,基礎および臨床試験成績より,塩酸ピロカルピンは放射線治療後の口腔乾燥症の諸症状に対して高い改善効果を示し,患者のQOLの向上が期待される有用な薬剤であると考えられた.

著者

鈴木 達也 齊藤 暁

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.157, no.2, pp.134-138, 2022 (Released:2022-03-01)

参考文献数

30

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新型コロナウイルスをはじめとして,数多くのウイルス感染症がRNAウイルスによって引き起こされている.RNAウイルス感染症の制御には,ウイルス増殖機構の包括的理解が不可欠である.また,一般にRNAウイルスは進化速度が速いため,抗ウイルス薬への耐性株や中和抗体,細胞性免疫など宿主免疫からの逃避株について,変異株のウイルスゲノムに出現した変異がどのようなメカニズムで耐性を獲得しているのかを解明することは極めて重要である.これら変異株の解析を行う上で,組換えウイルスの人工合成法(リバースジェネティクス法)は重要なツールであるが,従来の方法は特殊な技術やツールが必要で,ウイルスの回収までに長い時間を要するという課題があった.近年開発されたcircular polymerase extension reaction法(CPER法)はウイルスゲノムを複数に分割することで,それぞれのゲノム断片を大腸菌プラスミド内で比較的容易に維持可能であり,極めて迅速に変異体の作成が可能である.著者らはこれまでデングウイルス,日本脳炎ウイルス,ジカウイルスなどのフラビウイルスを中心に研究を進めてきたが,最近は同技術を新型コロナウイルス研究に応用することで,ウイルス増殖機構の解明に取り組んでいる.本総説では,同技術の特徴や応用例,今後の発展性について紹介したい.

著者

谷口 恭章 出口 芳樹 斉田 勝 野田 寛治

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.104, no.6, pp.433-446, 1994 (Released:2007-02-06)

参考文献数

51

被引用文献数

7 8

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皮膚刺激薬(counterirritants)の外用鎮痛作用を各種疼痛モデルを使用して検討した.マウスでのホルマリン疼痛モデルにおいて,ホルマリン注射後5分以内に認められる一過性の疼痛反応(early phase:E相)に対して,l-メントールおよびペパーミント油はその外用適用により明らかな鎮痛作用を示した.サリチル酸メチルやdl-カンファーにおいても軽度ながら鎮痛作用が認められた.これとは対照的にインドメタシンの経口投与はホルマリン注射後20分前後をピークとする持続性のある疼痛反応(late phase:L相)に対してのみ鎮痛作用を示した.麻薬性鎮痛薬であるモルヒネは両相に対して明らかな鎮痛作用を示した.E相でのl-メントールの鎮痛作用はナロキソンおよびデキサメタゾン処置により顕著に拮抗され,ベスタチンにより増強された.また,l-メントールはマウスの熱板法やラットの後肢加圧法においても鎮痛作用を示した.一方,l-メントールはラットのカラゲニン足浮腫に対しては軽度の抑制作用を示したが,in vitroでのプロスタグランジンE2生合成阻害作用は示さなかった.また,l-メントールはモルモットにおいて軽度の表面および浸潤麻酔作用を示した.これらの知見により,皮膚刺激薬であるl-メントールの外用鎮痛作用は直接的な抗炎症作用によるものではなく,その作用機序として内因性オピオイド系の活性化とともに局所麻酔作用を含む局所効果が一部関与する可能性が示唆された.

著者

鈴木 勉

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.150, no.3, pp.124-128, 2017 (Released:2017-09-09)

参考文献数

8

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覚せい剤,麻薬及び向精神薬などの規制薬物の化学構造の一部を改変し,規制を免れているのが「危険ドラッグ」である.当初デザイナー・ドラッグや合法ドラッグと呼ばれていたが,紆余曲折を経て現在は「危険ドラッグ」と呼ばれている.そこで,「危険ドラッグ」誕生までの経緯につてまず解説する.また,「危険ドラッグ」は日本で用いられている用語であり,海外では主にnew psychotropic substances(NPS)と呼ばれているので注意が必要である.「危険ドラッグ」の明確な定義はないが,「医薬品,医療機器等の品質,有効性及び安全性の確保等に関する法律(薬機法)」において,「指定薬物」は「中枢神経系の興奮若しくは抑制又は幻覚の作用(当該作用の維持又は強化の作用を含む)を有する蓋然性が高く,かつ,人の身体に使用された場合に保健衛生上の危害が発生するおそれがある物として,厚生労働大臣が薬事・食品衛生審議会の意見を聴いて指定するもの」と定義されている.指定薬物と「危険ドラッグ」は同じではなく,「危険ドラッグ」の方が指定薬物より広い意味があると思われる.「危険ドラッグ」も依存性薬物であり,乱用の流行,さらに規制との関係で数々の「危険ドラッグ」が販売されては消えてゆく.そこで,「危険ドラッグ」の種類とその年次推移についても紹介する.さらに,「危険ドラッグ」は中枢神経系に作用して興奮若しくは抑制又は幻覚の作用を示す物とされている.そこで,その薬理作用についても解説する.

著者

永見 和之

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.130, no.5, pp.403-407, 2007 (Released:2007-11-14)

参考文献数

4

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過去の薬害事件から学ぶように,新規医薬品の開発において,安全性を正しく評価することが極めて重要ですが,試験データそのものは実体がなく,その信頼性は品質管理システムと品質保証システムの考え方を取り入れたシステムによってのみ保証することが可能であり,そのことが承認申請資料に用いられる非臨床安全性試験にGood Laboratory Practice(GLP)が適用される理由です.GLPはソフトとハードの両面から遵守すべき事柄を規定したものといえ,その基本構成は,責任体制の明確化,試験方法の標準化,信頼性保証部門の設置,適切な施設設備・機器の使用と管理です.運営管理者は信頼性の高い組織の構築と運営を行い,試験責任者は試験の実施過程において信頼性確保に努め,信頼性保証部門責任者はその信頼性を第三者的に保証します.各GLP施設は(独)医薬品医療機器総合機構による定期的なGLP適合性調査を受け,安全性試験の信頼性が評価されています. 医薬品開発におけるGood Laboratory Practice(GLP)とは,新規医薬品の承認申請資料として用いられる非臨床安全性試験において,その試験の重要性からデータの信頼性をシステムとして保証するためにソフトとハードの両面から規定を定めたものといえます.GLPは医薬品の他,医療機器,化学物質,農薬,動物用医薬品および飼料添加物にも適用され,薬事法,農薬取締法,化学物質の審査及び製造等の規制に関する法律(化審法),労働安全衛生法(安衛法)などを根拠として所轄省庁の省令で定められ,それぞれの目的に応じてGLP適用試験の種類が定められています.ここでは,医薬品GLPを中心にGLPを概説したいと思います.

著者

満山 順一

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.130, no.4, pp.287-293, 2007 (Released:2007-10-12)

参考文献数

13

被引用文献数

1

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キノロン系抗菌薬(以下,キノロン)は各科領域における感染症治療薬として不可欠な薬剤である.ノルフロキサシン(NFLX)以降に登場したいわゆるニューキノロンは,それまでのナリジクス酸やピペミド酸などのオールドキノロンに比べ,抗菌スペクトル,体内動態や代謝安定性が大幅に改善し,適応菌種および適応症が飛躍的に拡大した.当初,経口剤だけであった剤型は,その後,注射薬,点眼・点耳薬,さらには皮膚外用薬へと拡大している.NFLX以外の薬剤も小児科領域への適応拡大が勘案されており,現在も多くの化合物が前臨床ならびに臨床試験のステージにある.世界的なキノロンの使用頻度の増加と共にキノロン耐性菌も増加し,臨床的に大きな問題となっているが,最近はPharmacokinetics/Pharmacodynamics(PK/PD)による解析が進み,有効性だけでなく耐性菌の抑制も議論されるようになってきている.

著者

中村 皖一 中川 明彦 田中 実 増田 裕 林 康之 西園 寺克

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.83, no.2, pp.183-191, 1984 (Released:2007-03-07)

参考文献数

33

被引用文献数

11 7

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3位にmethyltetrazolylthiomethyl基を有するセフェム系抗生物質によるジスルフィラム様作用の発現機構を追求するために以下の実験を行った.1)cefetazole(CMZ),cefoperazone(CPZ),latamoxef(LMOX)をヒト,サル,イヌ,ラットに静脈内投与後の原薬物ならびに3位置換基由来のmercaptomethyltetrazole(Me-TZ)の累積尿中排泄率(0~24時間)を求めた.ヒトにおけるMe-TZの尿中排泄率はCPZ(39%)>LMOX(14%)>CMZ(3% of dose)となり,同様の傾向はラット,サルでも見られた.2)ラットにCMZ,CPZ,LMOX,Me-TZを静脈内に単回投与し,一定時間後ethanolを経口負荷したところ,血中アセトアルデヒド値は用量依存的に上昇した.その傾向はMe-TZの尿中排泄率に比例し,CPZ>LMOX>CMZとなった.またサルの2回静脈内投与群においてもCPZ>CMZの傾向が見られた.以上の結果からMe-TZがジスルフィラム様作用の原因物質と推測できたが,本作用発現の強弱に種差,抗生物質問の差異が見られた.それらはこれまでに報告されている各抗生物質の胆汁移行率の大小および組織液中での安定性に起因していると考えられた.

著者

北岡 志保

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.155, no.6, pp.390-394, 2020 (Released:2020-11-01)

参考文献数

10

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既存の抗うつ薬の多くはモノアミンなどの神経伝達物質の作用を調節するが,一部の患者で十分な効果が得られないため,新たな創薬標的の開発が期待されている.近年,うつ病患者の血中で炎症関連物質が高値を示すことから炎症の関与が注目されるものの,うつ病発症と炎症との因果関係は不明であった.社会や環境から受けるストレスは精神疾患のリスク因子であることから,動物に繰り返しストレスを与える反復社会挫折ストレスがうつ病の動物モデルとして使用されている.このモデルを用い,著者らはプロスタグランジン(PG)E2がPGE受容体EP1を介して内側前頭前皮質ドパミン系を抑制することによりうつ様行動を誘導することを示し,ミクログリアに選択的に発現するPG合成酵素シクロオキシゲナーゼ-1がうつ様行動の誘導に必須であることを見出した.この研究を発展させ,反復ストレスによりTLR2/TLR4を介して活性化された内側前頭前皮質ミクログリアがTNFα,IL-1αを放出し,反復ストレスによる神経細胞の応答性や形態の変化を誘導した結果,うつ様行動が誘導されることを示した.これらの結果から,反復ストレスによる情動変容の誘導に脳内炎症が関与すること,またその分子実体が明らかとなった.炎症を標的とした創薬を行うには,病態を培養細胞で再現した疾患モデル細胞が不可欠である.そこで,炎症が病態に深く関わる神経変性疾患を対象とし,炎症に着目した精神・神経疾患の創薬プラットホームを開発することとした.筋萎縮性側索硬化症(ALS)患者由来のiPS細胞から分化した運動神経細胞は通常の培養条件下では健常者由来の細胞と同程度の生存率であるが,活性酸素を誘導するヒ素の存在下では生存率が低下した.そこで,この培養条件を用いてALS治療薬の候補化合物を同定した.本創薬プラットホームはALS以外の幅広い精神・神経疾患に応用可能であると期待される.