著者

小野 尚彦 山本 紀之 角南 明彦 山崎 靖人 三宅 秀和

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.95, no.2, pp.63-81, 1990 (Released:2007-02-20)

参考文献数

20

被引用文献数

9 10

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新規非ステロイド性鎮痛,抗炎症薬mofezolacの鎮痛,抗炎症,解熱作用および消化管障害作用をindomethacin,ibuprofen,mefenamic acid,aspirinおよびaminopyrineの作用と比較検討した.mofezolacはマウスおよびラットphenylquinone writhing,マウスacetylcholine writhing反応を10mg/kg以下の低用量で抑制し,その作用はindomethacinより若干弱かったが,他の対照薬に比べ3~31倍の効力であった.このように,mofezolacは化学発痛物質によるwrithing反応に対しては比較的感受性が高かった.この傾向はphenylquinoneで誘発したマウス腹腔内色素漏出反応においても認められ,mofezolacはindomethacinより若干弱かったが,他の対照薬の6~24倍の効力であった.また,ラット炎症足の痛覚過敏反応(硝酸銀関節炎,Randall-Selitto法)に対するmofezolacの作用は,indomethacinよりは弱かったものの,他の対照薬の0.6~8倍であった.また,イヌの尿酸関節炎において,mofezolacはindomethacinと同程度の治療効果を示した.一方,mofezolacの抗炎症作用(ラットcarrageenin足浮腫,ラットcarrageenin肉芽嚢,ラットadjuvant関節炎)および解熱作用(ラットyeast発熱,ウサギLPS発熱)は,indomethacinよりも明らかに弱く,概してibuprofenと同等以下であった.さらに,副作用として危惧される消化管障害作用は軽微であった.mofezolacは,in vitroにおけるprostaglandin生合成およびsodium arachidonateあるいはcollagenで惹起したウサギ血小板凝集を,indomethacinと同程度に強力に抑制した.これらのことより,mofezolacは主としてcyclooxygenaseを阻害することにより薬効を発現するものと考えられる.また,mofezolacは経口投与後,速やかに吸収され,消失も比較的速いことが明らかにされている.以上から,mofezolacは急性炎症性疹痛の緩解に速効性の期待できる有用な鎮痛,抗炎症薬であるものと思われる.

著者

上野 太郎 粂 和彦

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.145, no.3, pp.134-139, 2015 (Released:2015-03-10)

参考文献数

23

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睡眠の基礎研究は古くから哺乳類を中心に行われ,その評価は脳波により生理学的に判定されてきた.近年,遺伝学のモデル動物として広く用いられるショウジョウバエにおいて,行動学的な睡眠が定義されることにより,睡眠の分子生物学が発展している.ショウジョウバエを用いた睡眠研究により,睡眠制御の分子メカニズムが昆虫と哺乳類で共通していることが示され,豊富な遺伝学的ツールを用いることで睡眠を制御する神経回路が同定されてきている.我々は,ドパミンの再取り込みを担うドパミントランスポーターの変異体(fumin変異体)が短時間睡眠を示すことを発見し,ショウジョウバエにおいてドパミンシグナルが哺乳類と同様に睡眠覚醒を制御することを明らかにしてきた.ドパミンは睡眠覚醒や学習記憶など様々な生理機能をもつが,それら複数の生理機能がどのようにして実現されているかはこれまで不明であった.ショウジョウバエの遺伝学を駆使することにより,独立したドパミン神経回路が学習記憶と睡眠覚醒を制御することが一細胞レベルで明らかにされた.ドパミンはシナプス終末から放出されると古典的なシナプス伝達に加えて,拡散性伝達により,神経間情報伝達を行うことが知られている.ドパミンの再取り込みを担うドパミントランスポーターに注目し,睡眠ならびに記憶の表現型を解析することにより,ドパミントランスポーターによる拡散性伝達制御が明らかになった.本総説では我々がこれまで明らかにしてきたドパミンによるショウジョウバエの睡眠制御機構について解説する.これまでに明らかになった睡眠の分子基盤・神経基盤をもとに,進化的に保存されてきた睡眠の共通原理の解明が進むと考えられる.

著者

竹内 正義

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.139, no.5, pp.193-197, 2012 (Released:2012-05-10)

参考文献数

24

被引用文献数

1 2

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生活習慣病の代表である糖尿病(diabetes mellitus: DM)は,インスリンの分泌障害や標的臓器における作用不全によって慢性の高血糖が引き起こされる代謝疾患群である.しかしながら,患者のQOLと生命予後の観点からみれば,DMは心血管病であるともいえる.事実,DM患者の約40~50%が心筋梗塞や脳血管障害などの心血管系の疾患が原因で死亡したり,寝たきりや認知症に陥っているのが現状である.また,DM腎症は1998年以降,新規透析導入の原因疾患の第1位を占め,その罹患者数は年間17,000人に達しており,網膜症によっても年間約4,000人の方々が失明に至っている.これらの事実はDMにおいては,心血管イベントを含めた慢性の血管合併症を未然に防いでいくことが,治療戦略上最も重要な課題であることを示している.一方,近年,加齢やDM状態で促進的に生成される終末糖化産物(advanced glycation end-products: AGEs),特に糖代謝中間体に由来するグリセルアルデヒド由来AGEs(toxic AGEs: TAGEと命名)が受容体(receptor for AGEs: RAGE)を介し,DM血管合併症の発症・進展に強く関わっていることが明らかになってきた.最近では,高血圧症,認知症,悪性腫瘍,非アルコール性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis: NASH)などの疾患にも関与することが示されており,TAGE-RAGE系の影響を抑えることが生活習慣病の発症・進展の予防および治療戦略上,必要なことがわかってきた.本総説では,AGEsについて概説するとともに,TAGEの多様な疾患への関与について言及する.

著者

田中 基晴 池田 七 田原 さやか

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.146, no.1, pp.54-61, 2015 (Released:2015-07-10)

参考文献数

36

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骨髄線維症(myelofibrosis:MF)は,骨髄の広範囲の線維化,脾腫および随伴する臨床症状を特徴とする造血器腫瘍であるが,選択可能な治療法は極めて限られており,新しい治療法の開発が望まれていた.MFの発生には血液細胞の分化・増殖に関与するJanusキナーゼ(JAK)2の活性化,および消耗性の全身症状には炎症性インターロイキンシグナル伝達に寄与するJAK1が関与することが示唆されている.ルキソリチニブ(ジャカビ錠®)はJAK1およびJAK2に選択性を示す新規のJAK阻害薬である.ピロロピリミジン誘導体(一リン酸塩)である本薬はJAK1およびJAK2に高い選択性(IC50<5 nM)を示し,恒常的活性化型JAK2変異遺伝子(JAK2V617F)発現細胞株のJAK/STATシグナル伝達および増殖を抑制した.また本薬はJAK2V617F変異遺伝子発現細胞を接種したマウスにおいて,脾腫縮小や延命効果,また炎症性サイトカインの血中濃度を低下させるなど,そのJAK阻害効果がin vivoにおいても確認された.本薬のヒトにおけるCmaxおよびAUCは投与量にほぼ比例し半減期は約3時間であった.おもな消失経路は代謝であり,おもにCYP3A4が,またCYP2C9もわずかにその代謝に寄与する.本薬の薬物動態に関し,性別,体重および民族で大きな違いはないと考えられる.海外においてMF患者を対象とした2つの主要な第Ⅲ相臨床試験が実施され,本薬15 mg 1日2回もしくは20 mg 1日2回を開始投与量として投与した場合,対象群と比較し,有意に脾腫縮小効果が認められた.また臨床症状の改善および死亡リスクの減少傾向も示された.おもな有害事象として貧血,血小板減少症が高率に報告された.日本人を含むアジア人を対象とした第Ⅱ相試験でも同様の有効性,忍容性が示されたことから,本邦においても2014年7月にMF治療薬として承認された.

著者

筑波 隆幸 山本 健二

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.122, no.1, pp.15-20, 2003-07-01

参考文献数

20

被引用文献数

2

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カテプシンEは免疫細胞や皮膚などに限局的に存在する細胞内アスパラギン酸プロテアーゼである.我々はカテプシンEの機能を解析するために遺伝子欠損マウス(ノックアウトマウス)を作成した.カテプシンE欠損マウスは無菌(Specific pathogen-free, SPF)環境下で飼育しても,全く異常は認められなかったが,コンベンショナル(Conventional)環境下で飼育するとアトピー性皮膚炎様症状を示した.このマウスは病理組織学的にもアトピー性皮膚炎の特徴である表皮肥厚と皮下組織への好酸球,マクロファージ,リンパ球,肥満細胞などの細胞浸潤が認められた.また,血液学的解析でも,高好酸球血症と高IgE血症が見られ,脾臓細胞からのIL-4,IL-5などのTh2サイトカインの産生上昇が観察された.さらに,血清でのIL-1&beta;およびIL-18濃度の上昇とこれらのサイトカインの生物学的半減期の遅延が認められた.アトピー性皮膚炎患者においても,カテプシンE量が健常者とくらべて有意に減少していることから,ヒトおよびマウスともにカテプシンEの欠損あるいは低下によりアトピー性皮膚炎発症を惹起することが分った.<br>

著者

落合 邦康 落合(栗田) 智子

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.144, no.2, pp.81-87, 2014 (Released:2014-08-10)

参考文献数

19

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慢性炎症性疾患・歯周病は,中高年の約80%以上が罹患している国民病で,糖尿病,動脈硬化,脳血管障害などの全身疾患の誘因となることが報告されている.歯周病の原因である歯肉溝内のデンタルプラークでは,下部消化管に匹敵する高濃度の短鎖脂肪酸(SCFA)が産生されている.口腔粘膜直下には多数のリンパ球が存在し,腸管同様,共生細菌と宿主との間で進入と排除が繰り返されており,宿主の生体防御能を理解する上で有力な器官といえる.新たな視点から歯周病と全身疾患との関連性を検討する目的で,歯周病原菌代謝産物が歯周組織や病原性発現における微生物間の影響を報告してきた.一連のSCFA 研究から,高濃度の酪酸は,口腔環境維持に重要な口腔内レンサ球菌の発育を阻害し,病原性プラークへの遷移を誘導する.また,T細胞などの免疫担当細胞に顕著にアポトーシスを誘導し,局所免疫応答に変調を起こす.酪酸のエピジェネティック制御作用により潜伏感染HIV の転写が促進され,AIDS を発症する可能性が示唆さ れる.成人の大部分が罹患し,リンパ腫や上咽頭がんなどの原因となるEpstein-Barr ウイルスは,歯周病巣からも高率に検出され,酪酸により再活性化した.さらに,病変部から持続的に供給される酪酸によりがん細胞転移促進や酸化ストレス誘導によるaging process に関与する可能性も考えられる.膨大な腸内細菌研究は,SCFA が生体に有益な物質であることを示している.しかし,口腔のSCFA 研究により,高濃度酪酸は,生体に種々の為害作用を及ぼすばかりでなく,内因感染発症にも関与している可能性が示唆された.歯周病の病変部位は,細菌や各種炎症物質のreservoir として全身にさまざまな影響を与えているものと考えられる.細菌叢のメタゲノム解析と併せ, 新たな視点からSCFA などの代謝産物を検討することは極めて重要と考える.

著者

佐々木 淳 倉石 泰

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.127, no.3, pp.151-155, 2006 (Released:2006-05-01)

参考文献数

76

被引用文献数

1

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神経因性疼痛は長期間持続する難治性の疼痛である.持続的な痛みは患者のQuality of Lifeを著しく低下させることから,痛み自体が治療の対象となる.しかし,従来の鎮痛薬では疼痛を十分にコントロールすることは難しい.また,同一症状の疼痛でも疼痛発症機序は多様であり,同一の治療法の効果は一様ではない.神経因性疼痛モデルは数多く報告されており,末梢神経損傷するタイプ,病態特異的タイプ,化学療法薬誘発タイプに分けられる.ヒト同様,モデルによって疼痛発症機序に違いがあり,薬物の効果も大きく異なる.絞扼性神経損傷(chronic constriction injury)モデル,坐骨神経部分損傷(partial sciatic nerve ligation)モデル,脊髄神経結紮損傷(spinal nerve ligation)モデルは,いずれも末梢神経損傷タイプの神経因性疼痛モデルであるが,疼痛の種類によっては発現のしやすさがモデル間で異なり,交感神経依存性やモルヒネ感受性にもモデル間で明らかな違いがある.神経栄養因子は3つのモデル全てで関与が報告されているが,substance P―neurokinin受容体系とglutamate―N-methyl-D-aspartate受容体系は,モデルによって,また疼痛の種類によって関与の程度が大きく異なる.各々のモデルでの疼痛機序は異なると考えることが重要であり,様々な神経因性疼痛のモデルで検討すること,そして,このようなモデル間の差がどのようにして生じるのかを明らかにすることが非常に重要である.

著者

鍵山 直子

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.131, no.3, pp.187-193, 2008 (Released:2008-03-14)

参考文献数

10

被引用文献数

1 3

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平成17年(2005年)の動物愛護管理法改正により,動物実験の国際原則である3R(Replacement,Reduction,Refinement)の理念がはじめて明文化された.3Rのもとに,実験動物の飼養保管と苦痛軽減に関する基準(環境省)および動物実験に関する基本指針(文科省,厚労省,農水省)とガイドライン(日本学術会議)が制定され,2006年に一斉施行された.欧州諸国は動物実験を法規制しているのに対して,わが国とアメリカでは機関長の責任の下で研究者が自主的に管理している.自主管理の事実上の推進役は機関内の動物実験委員会である.動物の苦痛と動物実験がもたらす恩恵(意義)の比較(cost-benefit analysis)のもとで,動物実験計画を審査する権限が与えられている.研究者は,実験の恩恵(意義)について説明責任を果たすと同時に,動物の苦痛を正しく理解し,可能な限り軽減しなければならない.そのため実中研の委員会は,動物実験審査要領を策定し実験処置コード表を添付した.ここでは,洗い出された129種類の実験処置のひとつひとつに苦痛度が明記されている.委員会は審査要領を3カ月ごとに見直すとともに,研修会や所内WEBを通じて所員に周知を図っている.苦痛度の周知は動物実験倫理に関する所員の教育にきわめて有効である.

著者

田中 啓二 村田 茂穂

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.122, no.1, pp.30-36, 2003 (Released:2003-06-24)

参考文献数

12

被引用文献数

1 1

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様々な神経変性疾患の脳内病理所見でタンパク質の凝集体が出現することは,共通にみられる普遍的な現象である.この凝集体の主成分であるタンパク質の多くがユビキチンで修飾されていることが報告されてきた.ユビキチンがタンパク質分解のマーカー分子であることから,これらの疾病の発症原因にタンパク質代謝系の異常が示唆されてきたが,その分子機構の解明は遅々として進展しなかった.しかし,ユビキチン·プロテアソームシステム研究の飛躍的な進展により,その突破口が開かれようとしている.細胞内において,タンパク質は時として異常性を獲得するが,生じた異常タンパク質を処理し恒常性を維持する機構が備わっている.その主役は分子シャペロンと呼ばれる一連の分子群であり,損傷したタンパク質の再生装置として寄与している.もう一方の役者がユビキチン·プロテアソームシステムである.ユビキチン·プロテアソームシステムはもはや再生して機能タンパク質に復帰することができなくなった異常タンパク質を選別して破壊するマシーンであり,不要物の累積を回避する生存戦略の一貫として重要な役割を果たしている.これらは,分子レベルでみるとタンパク質の健康度をモニターして適宜に処理する細胞内装置とみなすことができる.この現象をタンパク質側からとらえると細胞内の全てのタンパク質は恒常的に品質管理されており,細胞内では無駄な存在が許容されない健全な仕組みが作動していることになる.ごく最近,このタンパク質の品質管理の破綻の累積がニューロンにおける恒常性維持の危険信号となり,引いては細胞死につながることが推定されている.そして特異的なニューロンの大規模な死によって,特定の脳組織の機能が逸脱した結果として引き起こされる様々な神経変性疾患の共通の基盤となっている可能性が高まっている.

著者

永野 伸郎 吉本 宏 西鳥羽 剛 佐藤 広三 宮田 そのえ 日下 多 景 世兵 山口 達明

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.106, no.2, pp.123-133, 1995 (Released:2007-02-06)

参考文献数

35

被引用文献数

3 4

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慢性腎不全状態下で生体内に蓄積した尿毒症物質を消化管内で吸着し,糞便中に排泄させる機序により腎不全の進行を抑制させる目的で開発した新規経口吸着剤であるキトサン被覆酸化セルロース(キトサンDAC)の慢性腎不全動物に対する作用を検討した,ラットにアドリアマイシンを反復静脈内投与することで進行性の慢性腎不全ラットを作製後,キトサンDACを5%の割合で正常粉末食と混合し,paired-feeding条件下で約4カ月間飼育した.途中,2~4週間間隔で採尿,採糞および採血を行なった.また,対照薬として,保存期慢性腎不全患者に対しての有用性が報告されている活性炭経ロ吸着剤(クレメジン)を同様に混餌投与した.その結果,正常食群およびクレメジン群では摂食処置63~65日後より死亡例が観察されたのに対し,キトサンDAC群では100日後で初めての死亡例が認められた.摂食処置後の平均生存日数は,正常食群(93.9±7.8日)に対しクレメジン群(92.7±6.4日)では差は認められなかったが,キトサンDAC群(117.3±5.0日)では著明な生存日数の延長が観察された.また,アドリアマイシン投与ラットは高窒素血症,高クレアチニン血症,高リン血症,高脂血症,タンパク尿および貧血に特徴付けられた慢性腎不全症状を呈したが,キトサンDAC混餌投与により,血中尿素窒素値の上昇の抑制,血清クレアチニン値の上昇の抑制,血清リン値の上昇の抑制,赤血球数の減少の抑制が観察された.更に,キトサンDAC混餌投与により糞量の増加,糞水分含量の増加,糞中窒素排泄量の増加,タンパク質の見掛けの消化吸収率の低下,糞中リン排泄量の増加および糞中ナトリウム排泄量の増加が観察され,これらの作用が腎不全の進展に対して抑制的に作用したものと推察された.以上の結果は,慢性腎不全の薬物治療における経口吸清剤療法の新たな可能性を示唆するものと考えられた.

著者

住吉 博道

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.110, no.supplement, pp.93-97, 1997 (Released:2007-01-30)

参考文献数

18

被引用文献数

12 21

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According to the recent pharmacological findings, garlic is a preventive rather than therapeutic. Epidemiological studies in China, Italy and USA showed the inverse relationship between stomach and colon cancer incidences and dietary garlic intake. Anti-carcinogenic activities of garlic and its constituents including sulfides and S-allyl cysteine, have been demonstrated using several animal models. Garlic preparations has been also shown to lower serum cholesterol and triglyceride levels, which are major risk factors of cardiovascular diseases, through inhibition of their bio-synthesis in the liver, and to inhibit oxidation of low density lipoprotein. Furthermore, in vitro and in vivo studies have revealed that aged garlic extract stimulated immune functions, such as proliferation of lymphocyte, cytokine release, NK activity and phagocytosis. More recently, aged garlic extract has been demonstrated to prolong life span of senescence accelerated mice and prevent brain atrophy. Manufacturing processes significantly affect chemical constituents in garlic preparations. Different forms contain different phytochemicals and may have different effects and toxicities. For example, aged garlic extract inhibited t-BuOOH-induced oxidation, whereas raw garlic stimulated the oxidation. Although garlic has been used as a condiment and folklore for a long time, it has been noted to cause adverse reactions, such as stomach ulcer and anemia. Among the garlic preparations, only aged garlic extract has been proven to be safe through toxicological studies Thus, aged garlic extract could be the most promising garlic preparation for disease prevention.

著者

松本 健次郎 加藤 伸一 堀江 俊治

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.146, no.4, pp.233-235, 2015 (Released:2015-12-10)

参考文献数

25

著者

今村 武史

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.136, no.4, pp.225-228, 2010 (Released:2010-10-08)

参考文献数

8

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メタボリック症候群や糖尿病の成因・増悪因子と考えられるインスリン抵抗性は,インスリン作用の中でも特に,血糖降下作用の障害を主徴とする.血液中の糖は細胞内に取り込まれることによって減少することから,インスリン抵抗性の機序は最終的に,細胞内への糖取り込みというインスリン作用の障害に帰結されると言える.脂肪細胞などのインスリン標的細胞を用いたインスリン依存性糖輸送の分子機構は,これまで数多くの研究報告が蓄積され,全体像が次第に明らかとなってきた.これらの細胞ではインスリン刺激に反応して,糖輸送体タンパク質GLUT4に特異的な小胞が細胞膜表面へ輸送され,GLUT4タンパク質が細胞膜表面へ発現することによってはじめて細胞内への糖取り込みが可能となる.このインスリン依存性糖輸送のステップは,糖代謝におけるインスリン作用の律速段階であり,GLUT4タンパク質の細胞膜発現量はインスリン抵抗性の程度と逆相関することが知られている.つまり,GLUT4輸送に対するインスリン作用機構を理解することは,細胞レベルでのインスリン抵抗性機序の解明につながるものと考えられる.一方で,これまで糖輸送体GLUT4に関する多種多様な実験法が報告されてきたため,各実験結果によって示される範囲が曖昧になりやすく,目的を得るのに適した実験法の取捨選択に戸惑うところでもある.この稿では,糖輸送に関する細胞内インスリン作用の解析を行うための種々の実験法を紹介し,相違点とその長短を概説した.

著者

榊原 巌

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:13478397)

巻号頁・発行日

vol.132, no.5, pp.265-269, 2008-11-01

参考文献数

12

被引用文献数

6

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漢方製剤が薬価に収載されてすでに30年以上が過ぎ,医療の現場においても漢方製剤が治療アイテムとして定着してきている.また,15改正日本薬局方において初めて6処方の漢方エキスが収載され,医療用医薬品の地位を固めつつある中,その品質保証の面で,科学の進歩に合わせたより高度な分析評価が望まれるようになってきている.一方,欧米においては補完代替医療(CAM)の考え方が定着し,多くのサプリメントが普及されるようになってきている.その中,アリストロキア酸含有生薬が配合された製品が引き起こした腎障害事例,エフェドラによる脳出血の事例など,ハーブによる様々な問題も表面化されるようになり,植物薬の品質管理面での社会的な要望が高まりつつある.米国FDAならびに欧州EMEAでは植物薬の品質評価として"フィンガープリント"を提唱している.この流れを汲み,漢方製剤の国際化も考慮し,"漢方製剤の3Dフィンガープリント評価法"を確立した.本評価法は原料となる生薬および製品である漢方製剤の双方の品質評価に有用であり,特に配合する生薬の品質が最終製品である漢方製剤の品質を左右することから,より均一な漢方製剤を提供するためには原料生薬レベルでの品質の安定化を図る取り組みが重要となる.またフィンガープリントによる同等性評価としての新たな試みとして,統計学的な手法を用いたパターン認識法による同等性の解析評価法を開発した.漢方製剤を高次なレベルで評価する取り組みが今後,益々重要視されてくる.<br>

著者

山本 秀幸

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.125, no.3, pp.129-135, 2005 (Released:2005-04-26)

参考文献数

36

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インスリンシグナルの主要な生理機能の一つとして,グリコーゲン合成酵素キナーゼ3(GSK3)活性の抑制が挙げられる.脳内でのインスリンシグナルの低下は,GSK3の活性を増加させ,神経細胞死を引き起こすことが明らかになってきた.アルツハイマー病で認められる老人斑と神経原線維変化の形成にGSK3が関与していることも示唆されている.また,GSK3の酵素反応の特徴の一つとして他のプロテインキナーゼでリン酸化されたタンパク質をリン酸化しやすいことが挙げられる.すなわち,活性型のGSK3の増加は,他のシグナル系と相互作用して,神経細胞を障害させる可能性がある.カルシウムシグナルにより活性化されるカルシウム,カルモデュリン依存性プロテインキナーゼII(CaMキナーゼII)とGSK3の共通の基質タンパク質としてタウが知られている.両酵素によるタウのリン酸化が,神経原線維変化形成に関与していることが明らかになってきた.また,GSK3がWntシグナルにも関与していることから,GSK3阻害薬の有害作用も検討が必要になっている.

著者

木庭 守 山本 紀之 橋本 佳幸 三宅 秀和 増田 啓年

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.87, no.1, pp.89-97, 1986

被引用文献数

3

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関節内投与ステロイド剤THS-201(halopredone diacetate)の抗炎症作用活性を急性,亜急性および慢性炎症モデル動物で検討した.対照としたtriamcinolone acetonide(TA),methylprednisolone acetate(MPA),hydrocortisone acetate(HA)およびTHS-201の母化合物であるhalopredone(HP)は,急性炎症モデルであるラットのcarrageenin足浮腫,CMC pouch法による白血球遊走,亜急性炎症モデルである線球肉芽腫,carrageenin granuloma pouch法による滲出液の貯溜を,皮下・局所投与によってほぼ一定の傾向の活性比で抑制した(TA>MPA>HA=HP).THS-201は皮下投与では100 mg/kg/dayでも全く抑制作用を示さなかったが,局所投与では急性モデルでは弱い(HA>THS-201),亜急性モデルでは強い(TA≥THS-201>MPA),作用時間依存性の抗炎症作用を示した.慢性モデルのウサギの抗原惹起型関節炎では,THS-201のみが2mg/jointの関節内投与により著明な関節腫脹抑制作用を示し,有意な抑制は30日以上持続した.これらの成績および関節炎ウサギにおけるTHS-201の残存量の成績は,THS-201が組織貯溜性が高く全身循環への移行速度が極めて遅いために,対照薬が投与局所から消失し,炎症反応の開始または再燃が起った後も有効濃度が持続したことを示唆している.また,THS-201は局所および皮下のいずれの投与でも全く全身性の作用を示さなかったが,対照薬では抗炎症作用に比例した全身性の薬理作用が認められた.ステロイド剤のような活性の強い薬剤では関節内のような局所投与であっても全身性の副作用を伴うが,THS-201は投与関節の炎症のみを特異的にしかも持続的に抑制するものと考えられる.

著者

山崎 愛理沙 中村 達朗 大森 啓介 村田 幸久

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.149, no.5, pp.204-207, 2017 (Released:2017-05-09)

参考文献数

11

被引用文献数

1

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肥満細胞は免疫細胞の1つであり,顆粒を大量に含むその形態学的特徴からこの名がつけられた.この細胞は,ヒスタミンなどの炎症性物質を大量に放出(脱顆粒)することで,アレルギー性疾患の発症に関わる主な免疫細胞として長らく認識されてきた.しかし,近年研究が進み,肥満細胞は脱顆粒後に起こる種々のサイトカインやケモカイン産生・放出を通して,アレルギー性疾患以外の様々な疾患の発症や進行にも関与することが分かってきた.我々の研究室では,現在アレルギー疾患の他,創傷治癒,急性炎症,がんの発症や進行において,この肥満細胞が果たす役割の解析を進めている.特に肥満細胞が脱顆粒後に大量に産生する脂質メディエーターであるプロスタグランジンD2の役割について焦点をあてて研究を進めてきた.本稿ではその一部を紹介したい.

著者

堤 直行 長田 秀夫 荒井 伸彦 小島 正三 氏家 新生

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.101, no.6, pp.385-391, 1993

被引用文献数

1

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ラット胎仔大腿骨を用いてタンパク質分解酵素阻害剤あるいはタンパク質合成阻害剤の骨吸収におよぼす作用を検討した.システインプロテアーゼ,アスパルティックプロテアーゼ,金属プロテアーゼの代表的な阻害剤であるE-64(10<SUP>-6</SUP>~10<SUP>-4</SUP>M),ペプスタチンA(10<SUP>-7</SUP>~10<SUP>-5</SUP>M),ホスホラミドン(10<SUP>-6</SUP>~10<SUP>-4</SUP>M),アマスタチン(10<SUP>-6</SUP>~10<SUP>-4</SUP>M),ベスタチン(10<SUP>-6</SUP>~10<SUP>-4</SUP>M),foroxymithine(10<SUP>-6</SUP>~10<SUP>-4</SUP>M)は明らかな骨吸収におよぼす作用を示さなかった.しかし,セリンプロテアーゼの阻害剤であるフェニルメチルスルホニルフルオリド(PMSF),1-クロロ-3-トシルアミノ-7-アミノ-2-ヘプタン(TLCK),L-1-トシルアミノ-2-フェニルエチルクロロメチルケトン(TPCK),エラスタチナールは10<SUP>-5</SUP>~10<SUP>-4</SUP>Mで骨吸収を抑制した.TPCK(10<SUP>-4</SUP>M)を添加してラット胎仔大腿骨の軟骨組織を培養し,そこからTPCKを除去した培養上清は骨吸収促進作用を示した.タンパク質合成阻害剤のシクロヘキシミド(0.1~10μg/ml),ピュロマイシン(0.3~30μg/ml)は軟骨組織による骨吸収の促進現象を濃度依存的に抑制した.シクロヘキシミド(3μg/ml)による骨吸収の抑制作用は薬物が存在しないと次第に消失した.また,シクロヘキシミド(3μg/ml)を添加して軟骨組織を培養し,そこからシクロヘキシミドを除去した培養上清は骨吸収の促進作用を示さなかった.これらの結果から,ラット胎仔大腿骨の軟骨組織はタンパク質を一成分とする骨吸収促進物質を産生しているが,この物質は,(1)骨吸収促進作用を有するセリンプロテアーゼの一種である,あるいは,(2)始めは生理的に不活性な物質として産生され,更にある種のセリンプロテアーゼによって骨吸収促進作用を有する物質に変換されてその生理作用を示している可能性が示唆された.

著者

坂本 浩二 山内 真由美 中山 貞男 水流添 暢智 坂下 光明 藤川 義弘

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.90, no.4, pp.187-193, 1987 (Released:2007-02-23)

参考文献数

14

被引用文献数

4 3

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コレステロール負荷により誘発したウサギの高脂血症ならびに動脈硬化症に対するNIP-200(3,5-dimethyl-4,6-diphenyl-tetrahydro-2H-1,3,5-thiadiazine-2-thione)の作用を検討した.NIP-200は1%コレステロール飼料(HCD)に0.2%(w/w)添加した混餌飼料として,1日1回100g/匹を与え,16週間飼育した.HCD,NIP-200各群の体重増加と飼料摂取量は対照と比ぺて差がみられなかった.NIP-200は飼育4,10,14週において,HCD飼育による血漿の総脂質,総コレステロール(TC),リン脂質(PL),遊離コレステロールの増加を抑制した.高密度リポ蛋白中のTC(HDL-TC)はHCDの飼育2週,10~16週とNIP-200の飼育6~16週において,対照に比べて増加を示した.HDL-PLはNIP-200飼育6~10週においてHCD以上の増加を示した.TCとHDL-TCを用いたatherogenic indexはNIP-200飼育4,12週に低下を示し,PLとHDL-PLを用いたそれはNIP-200飼育4,6週と10~14週に低下を認めた.走査型電子顕微鏡による大動脈弓部内腔表面構造の観察では,脂肪斑の減少,内腔の山波形の溝の消失と内皮細胞核の膨化を抑制するなど,NIP-200はHCD飼育による形態変化を改善した.これらの結果から,NIP-200の脂質低下作用は腸管における脂質吸収抑制と肝における異化排泄促進によって発現する可能性が示唆された.また,NIP-200の抗動脈硬化作用には血漿HDL-TC,HDL-PL増加による脂質代謝改善が関与しているものと推測される.

著者

吉村 弘二 山本 研一

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.76, no.5, pp.373-411, 1980 (Released:2007-03-29)

参考文献数

110

被引用文献数

6 3

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morphine(MP),phenobarbital(PNB),diazepam(DZP),methamphetamine(MAPT)およびcocaine(CC)依存ラットについて薬物依存形成期ならびに突然休薬時の自発運動と脳波を日内リズムとの相関から解析し,同時に脳内アミン(NE,DA,5-HT)の消長を調べた.正常ラットの自発運動や脳波は一般に昼間睡眠,夜間覚醒型の日内リズムを有しているが,MP(5→50mg/kg),MAPT(0.5→5mg/kg),CC(5→40mg/kg)を1日2回8週間連続皮下注射する中に投与量と投与日数の増加に伴い注射直後から約4時間の間,自発運動は著しく増加し,脳波的睡眠図では覚醒期の増加,徐波―速波睡眠期の減少が認められた.このときMAPT,CCでは脳波が賦活されるが,MPでは動物の行動が覚醒的であるのに高振幅徐波が現れ行動と脳波の分離が認められた.barbiturate型薬物PNB(10→70mg/kg)とDZP(10→120mg/kg)を1日2回連続経口投与すると昼間の覚醒期は減少し,徐波睡眠期は増加するが,日内リズムには著しい変化が認められなかった.突然休薬を行うとMP群の自発運動は昼夜間差のない単調で低い活動レベルに終始する日内リズムに変わり,脳波では覚醒期の増加,徐波深睡眠期と速波睡眠期が減少して安静波ないし浅睡眠波のみとなった.PNBとDZP群では昼夜間とも活動型のリズムに転じ,脳波では覚醒期が増加,徐波睡眠期は減少した.この現象はDZPよりPNR群においてより著しかった.一方,MAPT,CC群では休薬後昼間の睡眠―覚醒周期はたちまち対照のリズムに戻るが夜間の睡眠量は対照に比べ増加した.各薬物の依存形成期ならびに突然休薬期には脳内のNE,DA,5-HT含量およびその代謝回転率に変化が現れた.すなわちMP禁断時には視床下部の5-HT代謝回転が促進し,その含量は著しく減少した.MAPTの連続投与により視床下部のNE含量と5-HT含量は著しく減少するが,一方,線条体のDA含量は増加し,5-HTの代謝回転は促進した.