著者
円城寺 秀平
出版者
山口大学
雑誌
特別研究員奨励費
巻号頁・発行日
2016-04-22

胃癌は、未だに世界のがんによる死亡者数の第3位であり、新たな治療戦略が必要とされている。SETは、炎症反応の増強やがんの悪性化に重要な役割を果たす多機能タンパク質であり、重要ながん抑制因子であるタンパク質脱リン酸化酵素PP2Aの活性を阻害することでがんの悪性化に寄与する。実際に多くのがんでPP2Aの不活性化が認められており、一部のがんではSETの発現上昇と悪性度との相関が報告されている。しかし、胃癌におけるSETの発現や機能については明らかになっていない。そこで胃癌におけるSETの機能を解明することで、SETが胃癌に対する新規治療標的となりうるか検討することを目的に研究を行った。今年度の研究成果として、ヒト胃癌細胞株におけるSETの発現抑制は転写因子E2F1と、そのターゲット因子である幹細胞マーカーNANOGの発現を低下させた。このことから、SETはPP2A阻害を介してE2F1とNANOGの発現上昇を引き起こし胃癌細胞の幹細胞性を亢進させていると考えられる。また、SET標的薬であるOP449はE2F1の発現を減少させて抗がん効果を示したことから、胃癌に対する新規治療標的としてSETの有用性が期待される。また、SET標的薬 OP449とキナーゼ阻害薬であるdasatinibの併用効果を胃癌細胞株で検討したところ、相加効果が認められた。さらに、HER2陽性の胃癌患者に適応されるHER2抗体trastuzumabに対して抵抗性を示す胃癌細胞株MKN7にも、OP449は抗がん効果を示した。これらの結果は、既存のキナーゼ阻害薬とホスファターゼ活性化薬の併用効果、薬剤耐性がんに対する抗がん効果を示すものであり、今後 SET 標的薬を初めとしたホスファターゼ活性化薬の臨床応用の可能性を強く後押しするものである。本研究の成果から、SETを標的とした抗がん戦略の新たな可能性が示された。
著者
矢部 滝太郎
出版者
山口大学
雑誌
特別研究員奨励費
巻号頁・発行日
2015-04-24

がんの発生や悪性化は細胞内タンパク質の過剰なリン酸化により引き起こされるため、これまで分子標的抗がん剤の開発は、タンパク質リン酸化酵素キナーゼの異常な活性化を阻害することにのみ焦点が当てられてきた。しかしながら近年、細胞のがん化・がんの悪性化には、キナーゼ活性の上昇だけではなく脱リン酸化酵素であるホスファターゼの活性低下も極めて重要な役割を果たすことが分かってきた。そのため、このホスファターゼを活性化する抗がん戦略が新たな分子標的抗がん剤創薬において有効であると考えられる。細胞内の主要なセリン/スレオニンホスファターゼであるProtein Phosphatase 2A (PP2A)は重要ながん抑制因子として知られており、多くのがんにおいて細胞内PP2A阻害タンパク質の発現上昇によるPP2A活性の低下が観察されている。そこで本研究課題では、細胞内PP2A阻害タンパク質であるSETとPME-1によるPP2A阻害機構を解明し、これらを標的としてPP2A活性を回復させるPP2A活性化剤の抗がん効果の立証を目的とした。今年度はSETに関して、胃がんにおいてSETが、がんの発生や悪性化に重要な役割を果たしていることを明らかにし、またその分子機構を解明した。またPME-1に関して、我々は細胞内のPP2Aのメチル化レベルを正確に測定する方法を確立した。さらに、野生型および変異型PME-1のリコンビナントタンパク質を用いてPME-1の機能解析を行い、PP2AcとPME-1の相互作用と脱メチル化活性の関係を明らかにした。本研究で示した原理は、免疫沈降法を用いてPP2AcとBサブユニットの結合を評価する際にも重要であり、PP2A複合体の制御機構を解析する上で極めて重要な知見である。
著者
澤 喜司郎
出版者
山口大学
雑誌
山口經濟學雜誌 (ISSN:05131758)
巻号頁・発行日
vol.54, no.1, pp.53-74, 2005-03-31
著者
沖田 寛子
出版者
山口大学
雑誌
山口大學文學會誌 (ISSN:0551133X)
巻号頁・発行日
vol.48, pp.35_a-17_a, 1997
著者
上野 修
出版者
山口大学
雑誌
山口大学哲学研究 (ISSN:0919357X)
巻号頁・発行日
vol.6, pp.35-74, 1997

Paradoxalement, le Traité théologico-politique de Spinoza s'est attire le blâme le plus furieux des cartesiens hollandais de son temps qui soutenaient, de même que Spinoza, tant la liberté de philosopher contre l'intolérance théologique que la séparation entre la théologie et la philosophie. Ce paradoxe s'explique par l'étrangeté frappante de l'exégèse biblique ou de la "théologie" redéfinie de Spinoza qui propose de ne pas présupposer dans le verbum Dei aucune "vérité des choses." Cette proposition, bien que faite sincèrement pour libérer ces intellectuels de la tâche désespérément conflictuelle de réconcilier la raison avec la foi au niveau de la vérité, ne fit que soupçonner l'artifice d'un athée pour ruiner l'authorité biblique. Spinoza en est pourtant sérieux: il atteste et accepte l'authorité par le fait que l'Écriture, en ce qui concerne de l'enseignement moral, et qui d'ailleurs coïncide avec la raison dans la pratique, s'est perpétuellement gardée contre toute falsification, et cela, en réalité, grâce à la puissance de la multitude (termes à apparaître dans le dernier Traité politique) qui ne sauraient rien de la vérité des choses. La notion de la fonction propice de la non-vérité dans l'histoire est donc ce qui lui permet de concevoir l'entre-deux qui est le dehors aussi bien de la théologie que de la philosophie, dehors où s'exerce pleinement la puissance de la Nature-Dieu.
著者
小林 誠 最上 紀美子 岸 博子 佐藤 正史
出版者
山口大学
雑誌
萌芽研究
巻号頁・発行日
2002

脳血管攣縮は、くも膜下出血後の重篤な合併症であり、その原因として、Rhoキナーゼによる血管平滑筋のCa2+非依存性の異常収縮が注目されている。従って、この血管の異常収縮を引き起こすメカニメムとその原因因子を解明する事によって、脳血管攣縮の根本的な予防法や治療法を開発することが、国民衛生上の緊急かつ最重要課題である。本研究では、脳血管において、Ca2+非依存性の異常収縮を制御する細胞内シグナル伝達メカニズムを明らかにし、そのシグナル経路を特異的に阻害する因子を同定する事を目的とする。初年度は、脳血管異常収縮の原因分手として細胞膜スフィンゴ脂質の代謝産物であるスフィンゴシルホスホリルコリン(SPC)を同定し、そのシグナル経路は、RhQキナーゼを介するものであるが、従来言われていたG蛋白質やPKCとは独立した新規のシグナル経路である事を見出した。本年度は、下記のような結果を得た。1)脳血管において、エイコサペンタエン酸(EPA)は、SPCによるCa2+非依存性収縮を著明に抑制したが、Ca2+依存性の正常収縮や細胞質Ca2+濃度レベルには全く影響しなかった。2)SPCは、Srcファミリーチロシンキナーゼを活性化させ、さらにRhoキナーゼを活性化させることによって、脳血管に異常収縮を引き起こしていた。3)SPCは、SrcファミリーチロシンキナーゼおよびRhoキナーゼを細胞質から細胞膜へ移動させた。4)EPAは、Srcファミリーチロシンキナーゼの細胞膜への移動を阻止した。これらの成果により、EPAは、Ca2+シグナル系および血管の正常なCa2+依存性収縮には影響を与える事無く、Srcファミリーチロシンキナーゼの機能を阻害する事によって、特異的に脳血管の異常収縮を阻害することがわかった。
著者
小林 誠 岸 博子 川道 穂津美 加治屋 勝子
出版者
山口大学
雑誌
基盤研究(B)
巻号頁・発行日
2005

血管病は合計すると我国死因の第二位であり、また、突然死の主要な原因となる難病である。申請者らは、血管病の主因となる血管異常収縮の原因分子としてスフィンゴシルホスホリルコリン(SPC)を発見した。本研究では、SPCによって引き起こされる血管の異常収縮に関わる新規の原因シグナル分子を同定し、その制御機構について明らかにすることを目的とした。その結果、以下の事を明らかにした。1.ヒト血管においては,SPCによる血管異常収縮は,コレステロール依存性であることが判明した。さらに,コレステロールが蓄積する膜ラフトが重要である事がわかった。この研究成果は,Circulation Research誌の編集者から,コレステロールと血管異常収縮の直接の関連性を初めて証明した報告として,Editorial Sectionで特別に紹介され,絶賛された。 2.膜ラフトに局在するFynチロシンキナーゼの重要性について検討した。スキンド血管にFynのリコンビナント蛋白(ワイルド・タイプ、ドミナント・アクティブ体,ドミナント・ネガティブ体)を導入する事により,Fynが,SPCによる血管異常収縮において重要な役割を果たしている事が分かった。3.従来のCa2+による収縮現象のみならず,Rhoキナーゼを介したCa2+によらない収縮現象をin vitro motility assay 系によって証明する事ができた。4.膜ラフトモデル膜として,ハイブリッドリポソームを作成することに成功した。これを応用して,SPC,EPAが,濃度依存性にラフトモデル膜に結合する事を明らかにした。5.ヒト血管から高純度のラフト分画を精製することに成功した。さらに機能的プロテオミクスによりヒト血管の膜ラフトに局在する新規蛋白を複数個同定した。6.以上の異常収縮のシグナル伝達経路を阻止できる新規の候補分子を複数個同定した。
著者
坂本 貴志
出版者
山口大学
雑誌
山口大学独仏文学 (ISSN:03876918)
巻号頁・発行日
vol.25, pp.61-111, 2003-12-26
著者
高橋 征仁
出版者
山口大学
雑誌
基盤研究(C)
巻号頁・発行日
2012-04-01

「若者の政治的無関心」は、これまで戦後日本における私生活主義の産物として考えられてきた。しかし、こうした時代的観点だけでは、政治的関心の加齢効果という単純な発達的傾向をうまく説明することができない。そこで、本研究では、国際比較調査などを用いてよりグローバルな観点から、政治的関心をめぐる齢間分業の普遍性と多様性について検討を行った。その結果、①政治的関心の加齢効果、②政治的関心のモジュール性、③リスクと齢間分業の関係を明らかにした。
著者
井上 三朗
出版者
山口大学
雑誌
山口大学独仏文学 (ISSN:03876918)
巻号頁・発行日
vol.26, pp.a1-a21, 2004-12-24
著者
伊藤 斌
出版者
山口大学
雑誌
山口大学哲学研究 (ISSN:0919357X)
巻号頁・発行日
vol.1, pp.29-62, 1992

快楽は善なのか、それとも思慮のほうが人間にとってよいものなのか。我々の人生にとっては、快楽も思慮も両方あったほうがよい。快楽と思慮との混合した生がよりよい。では、その混合の生をよきものにしているのは快楽なのかそれとも思慮なのか。快楽と思慮の各々を分析して二等賞争いの決着をつけねばならない。第I章、快楽の分類、第II章、思慮の分類、第III章、両者の比較及び判定。 第I章 快楽は一つかそれとも幾つかのものに分けられるのか。快楽を考える時、快楽を与えるものとの関係を無視できない。その対象との関係によって、快楽には真なる快楽と単なる快楽の区別が立てられることになる。思いなしに伴う快は、思いなし自身に真偽の区別が語られるので、それに伴う快にも真偽が語られうる。また、苦痛がなくなることを快と思い違えることもある。かくて、真なる快、偽なる快、苦痛と混じりあった快と、純粋な快など、快楽の間に分類が可能となる。 第II章 思慮についてはそれと同族の知識によって分類が行われる。永遠に変らない神的対象にかかわる知識もあれば、感覚的事物を対象とする知識もある。それらの間には当然、真実さの段階が認められるがしかし、快楽の場合とは異なって、偽なる知識というものはありえない。感覚的事物を対象とする知識も、我々が感覚の世界に生きている以上、必要なものとなる。 第III章 快楽、思慮ともに様々に分類されたが、そのうちのどれを混ぜればよき生が出来るか。両者ともその全部を混合することは危険。ではどれを入れるか。よき生のよさに貢献するものを選ぶのだからというので、善の三つの姿、適度、美、真実性をとり出し、その各々によって快楽と思慮の各分類を吟味する。その結果をもとにして、よき生のよさに貢献するものをランク付けすると、快楽のほんの一部のみがようやく第五位にひっかかる程度である。快楽と思慮がその位を争った善とは何か。この対話篇で語られる限りでは、感覚の世界、実在の世界を秩序づけ、それらをしてよきものたらしめるもの、すなわち原因であり、逆に、我々の生はそのような生を可能な限り写しとっていく限りにおいてよきものとなるのであり、知性と思慮はそのことを行うことを本来の使命とする。