著者

周 玉 石橋 麻子 崎村 雅憲 藤川 真章 山田 弘 堀井 郁夫

出版者

日本毒性学会

雑誌

日本トキシコロジー学会学術年会 第33回日本トキシコロジー学会学術年会

巻号頁・発行日

pp.258, 2006 (Released:2006-06-23)

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ある種の化合物は光吸収により分子共役構造部位の電子が基底状態から励起状態に励起し、次いでエネルギーの放出によりフリラジカルを生成し、光毒性を引き起こす。この電子励起の起こりやすさ(HOMO-LUMO gap)はIn Silico化学計算により予測ができると考えられている。本研究ではHOMO-LUMO gap化学計算値による光毒性の予測法の3T3 Neutral Red Uptake Phototoxicity Test (3T3試験)を用いた In vitro試験およびモルモットを用いたIn vivo試験結果に対する予測性について検討した。「方法」134のin house化合物及び光毒性の有無が知られた30化合物を用いて検討を行った。HOMO-LUMO gapはSoftware-Jaguar 5.5を用いて計算した。 3T3試験はOECDガイドライン案に示された方法に準拠して実施した。 In vivo試験では、モルモットにCPFX、LFLXまたは8-MOPをそれぞれ単回経口投与し、UVA照射した後の皮膚反応を評価した。「結果」134化合物のHOMO-LUMO gap値をA(10.5未満)、B(10.5以上 11.7以下)およびC(11.7より大)の3領域に区分し、3T3試験の陽性結果との相関性を検討したところ、それぞれA=100%、B=44% 、C=17%の相関率を示した。光毒性の有無が知られた30化合物の3T3試験結果およびCPFX、LFLXまたは8-MOPのIn Vivo試験結果はいずれもHOMO-LUMO gap値(<10.5)による光毒性予測との相関性を示した。

著者

窪寺 俊之

出版者

関西学院大学

雑誌

神學研究 (ISSN:05598478)

巻号頁・発行日

vol.43, pp.163-192, 1996-03

著者

楊 慶雲 花岡 利幸 大山 勲

出版者

公益社団法人 日本都市計画学会

雑誌

都市計画論文集

巻号頁・発行日

vol.37, pp.799-804, 2002

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中国成都市の府南河総合整備事業は1992-1997年の5カ年の短期間に実施された都心大規模再開発事業である。この事業は(1)洪水防止、過密人口移転、歴史資源復元、公園・緑地整備、道路整備、下水道整備を目標とする総合整備事業であり、事業区域面積357haに及ぶ都市中心部の再開発事業である、(2)この事業は10万人の移転事業を含み、5年という短期間に行った、(3)民間投資を中心とする資金調達で財源を賄っている、などの特徴を持つ。本論は、中国成都市の都市計画が、都心大再開発事業において如何にその実行可能性を確保したかを、実例を基に都市計画制度、総合計画策定、資金調達、実施体制の視点から分析したものである。

著者

楊 慶雲 花岡 利幸 大山 勲

出版者

公益社団法人 日本都市計画学会

雑誌

都市計画. 別冊, 都市計画論文集 = City planning review. Special issue, Papers on city planning (ISSN:09131280)

巻号頁・発行日

no.37, pp.799-804, 2002-10-15

参考文献数

8

被引用文献数

2

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中国成都市の府南河総合整備事業は1992-1997年の5カ年の短期間に実施された都心大規模再開発事業である。この事業は(1)洪水防止、過密人口移転、歴史資源復元、公園・緑地整備、道路整備、下水道整備を目標とする総合整備事業であり、事業区域面積357haに及ぶ都市中心部の再開発事業である、(2)この事業は10万人の移転事業を含み、5年という短期間に行った、(3)民間投資を中心とする資金調達で財源を賄っている、などの特徴を持つ。本論は、中国成都市の都市計画が、都心大再開発事業において如何にその実行可能性を確保したかを、実例を基に都市計画制度、総合計画策定、資金調達、実施体制の視点から分析したものである。

著者

堀内 伸一郎

出版者

一般社団法人 日本機械学会

雑誌

日本機械学会論文集 (ISSN:21879761)

巻号頁・発行日

vol.83, no.854, pp.17-pre04-17-pre04, 2017 (Released:2017-10-25)

著者

小久保 秀之 山本 幹男 河野 貴美子

出版者

国際生命情報科学会

雑誌

Journal of International Society of Life Information Science (ISSN:13419226)

巻号頁・発行日

vol.25, no.1, pp.40-62, 2007-03-01

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手かざし治療の実践者10名(初心者5名と中堅・ベテラン5名)について、その非接触ヒーリング作用の効果を、植物切片(白いぼきゅうり)の極微弱生物光で測定した。ヒーリング作用の量的指標は、実験試料と対照試料の発光強度比の対数(J値)を用いた。また、186項目の質問紙法によって実践者の当日の実践内容、過去の経験やその自己評価を調べた。結果、J値は、初心者群は0.072であったのに対し、中堅・ベテラン群は0.166となり、中堅・ベテラン群が初心者群よりも大きなヒーリング効果を示した(p=0.025、片側)。肩・背中・腰痛に対する施術効果の評価点がJ値と相関したことから(r=0.57、p=0.043、片側)、測定されたヒーリング能力は、痛み抑制効果の能力に深く関係すると考えられた。また、J値は実践者の年齢と正相関し(r=0.63、p=0.049、両側)、特に初心者群ではr=0.92(p=0.025、両側)と非常に強く正相関した。J値は年齢関数と初心者・ベテラン関数の1次結合式でよく近似できた。また、性格特性項日「そそっかしい-慎重」が能力発揮に重要であると考えられた。得られた知見から、著者らは次のようなヒーリング能力の生物学的仮説を提唱する。仮説:(1)加齢によって生ずる痛みを抑制するために、痛み抑制の自己ヒーリング能力が向上する。(2)痛みを抑制する非接触ヒーリングは、自己ヒーリング能力を他者に向けて転用したものである。

著者

石塚 秀夫 新間 信夫 堀井 郁夫

出版者

公益社団法人 日本薬学会

雑誌

YAKUGAKU ZASSHI (ISSN:00316903)

巻号頁・発行日

vol.119, no.12, pp.881-897, 1999-12-01 (Released:2008-05-30)

参考文献数

49

被引用文献数

14 20

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Capecitabine (N4-pentyloxycarbonyl-5'-deoxy-5-fluorocytidine) is a novel oral fluoropyrimidine carbamate, which was designed to be sequentially converted to 5-fluorouracil (5-FU) by three enzymes located in the liver and in tumors. N4-alkoxycarbonyl-5'-deoxy-5-fluorocytidine derivatives including capecitabine pass intact through the intestinal tract and are sequentially converted to 5-FU by a cascade of the three anzymes. The first step is the conversion to 5'-deoxy-5-fluorocytidine (5'-DFCR) by carboxylesterase located in the liver, then to 5'-deoxy-5-fluorouridine (5'-DFUR) by cytidine deaminase highly expressed in the liver and various solid tumors, and finally to 5-FU by thymidine phosphorylase (dThdPase) preferentially located in tumor tissues. Among large numbers of the derivatives, capecitabine was selected based on its susceptibility to hepatic carboxylesterase, oral bioavailability in monkeys and efficacy in a human cancer xenograft. Capecitabine given orally yielded substantially higher concentrations of 5-FU within tumors than in plasma or normal tissue (muscle). The tumor 5-FU levels were also much higher than those achieved by intraperitoneal administration of 5-FU at equi-toxic doses. This tumor selective delivery of 5-FU ensured greater efficacy and a more favourable safety profile than with other fluoropyrimidines. In 24 human cancer xenograft models studied, capecitabine was more effective at a wider dose range and had a broader spectrum of antitumor activity than 5-FU, UFT or its intermediate metabolite 5'-DFUR. The susceptibility of the xenografts to capecitabine correlated with tumor dThdPase levels. Moreover, the conversion of 5'-DFUR to 5-FU by dThdPase in tumor was insufficient in a xenograft model refractory to capecitabine. In addition, the efficacy of capecitabine was enhanced by dThdPase up-regulators, such as by taxanes and cyclophosphamide and by X-ray irradiation. The efficacy of capecitabine may, therefore, be optimized by selecting the most appropriate patient population based on dThdPase status and/or by combining it with dThdPase up-regulators. Capecitabine has additional characteristics not found with 5-FU, such as potent antimetastatic and anticachectic actions in mouse tumor models. With these profiles, capecitabine may have substantial potential in cancer treatment.

著者

杉山 雄一 塚本 友子 堀井 郁夫

出版者

The Japanese Society for the Study of Xenobiotics

雑誌

薬物動態 (ISSN:09161139)

巻号頁・発行日

vol.16, no.supplement, pp.84-85, 2001-09-17 (Released:2007-03-29)

参考文献数

2

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Capecitabine, an orally administered triple prodrug of 5-FU shows tumor-preferential exposure of 5-FU by being sequentially metabolized to 5-FU by three enzymes, which show relatively specific organ expression. To investigate the mechanism of tumor-preferential exposure of 5-FU after oral administration of capecitabine, a physiologically based pharmacokinetic model describing the pharmacokinetic behaviors of capecitabine and its metabolites including 5-FU in humans was constructed. The factors that have the greatest influence on the pharmacokinetics of 5-FU after administration of capecitabine were clarified by sensitivity analyses. The sensitivity analysis demonstrated the exposure of tumor tissue to 5-FU depends mainly on the activity of both thymidine phosphorylase (producing enzyme of 5-FU from the precursor, 5'-DFUR) and DPD (eliminating enzyme of 5-FU) in tumor tissue, as well as blood flow rate in tumor tissue with saturation of DPD activity resulting in higher 5-FU AUC in tumor tissue. The therapeutic index of capecitabine was found to be at least 17 times greater than that of other fluoropyrimidine, including doxifluridine, the prodrug of 5-FU, and 5-FU over their respective clinical dose ranges.

著者

鈴木 睦 堀井 郁夫

出版者

日本毒性学会

雑誌

日本トキシコロジー学会学術年会 第37回日本トキシコロジー学会学術年会

巻号頁・発行日

pp.75, 2010 (Released:2010-08-18)

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医薬品の評価で,「腎臓の近位直尿細管上皮の好酸球性腫大は,中及び高用量群では全例で認められたが,生理学的変動の範囲内の 組織像と判断された。本所見の発現頻度が増加した原因は不明であるが,高用量群でも組織所見の増悪は認められず,障害性もないこ とから,これらの所見の毒性学的意義は低いと考えられる」などと言う評価は良く見受けられる一節である。その一方で,「サルで認め られた腎臓の鉱質沈着所見は対照群の動物でも観察されることから,自然発生病変と考えられる」としながらも「このような腎所見がヒ トに生じていても見落とされている可能性があり,同様の所見がヒトで生じている可能性について考察し,長期投与により当該所見が 進行して腎機能に影響を与える可能性の有無を考察するべき」と指摘されるケースもある。このように「対照群で認められているから自 然発症病変」と考え毒性評価から除外することは,臨床試験の安全性を保証するには適切では無いケースもあり,所見の発生頻度とそ の時期を含めて十分に考察し,ヒトの有害事象発現を抑制することにできるだけの努力が払われるべきである。 上記のようなケースは一例に過ぎないが,「XXで変化が認められたが,器質的な変化が認められなかったので毒性学的意義は少ない」 とする常套句は,よく見かけられるものである。しかし,ここ数年の間で毒性の評価対象となる化合物は,分子標的やバイオ医薬品へ と変遷し,その非臨床試験評価系の特徴から器質的変化のみに比重を置いた評価には限界も見え隠れする。また,分子毒性学的な手法 や新規バイオマーカーによる毒性評価も広がりつつあるが,試験責任者にとっては従来の評価方法との関係をどう捉え,統合し解釈す るのか戸惑いがあるかもしれない。“器質学的な変化が認められなければ毒性学的意義は低い”という紋切り型の常套句に,更なる新し い概念を加えて整理する必要性があると考えられる。

著者

堀井 郁夫

出版者

日本毒性学会

雑誌

日本トキシコロジー学会学術年会 第36回日本トキシコロジー学会学術年会

巻号頁・発行日

pp.0101, 2009 (Released:2009-07-17)

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(PDFファイルをご参照ください。)

著者

堀井 郁夫

出版者

日本毒性学会

雑誌

日本毒性学会学術年会 第39回日本毒性学会学術年会

巻号頁・発行日

pp.S14-1, 2012 (Released:2012-11-24)

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医薬品開発過程における安全性評価は、これまでIND/NDA申請・承認に必要とされる毒性試験に焦点が当てられ、ヒトへの最初の臨床適用・臨床第一相試験における薬物の安全性評価と新薬申請・承認時の検証・承認のための安全性評価・管理を主目的として展開されてきた。最近では、それらに先んじた創薬初期段階における毒性スクリーニングとしてのリード化合物の適正化、臨床適用候補化合物の選定に安全性評価が求められ、試験法そのものもハイスループット・トキシコロジーとしての研究体制が整えられつつある。安全性評価において、発現毒性の特定とそのエンドポイントとしての毒性学的バイオマーカーの設定は重要であり、得られた知見は毒作用発現機序の解明の一助となる。従来の毒性評価は、毒性学的バイオマーカーとしての臨床検査的、組織化学的指標などを基とした伝統的なパラメーターが用いられ、病理組織学的評価と合わせて評価されてきた。この伝統的な毒性評価に加え、分子毒性学的手法・解析やイメージング技術などの新しい科学・技術を基とした多様性科学が積極的に取り入れられ、毒性発現機序の多面的な解析が進み,厳格なリスクアセスメントと賢明なリスクマネジメントの面から毒作用を捉える必要性も増してきている。 最近、毒作用機序解明と意義のある毒性学的バイオマーカー設定のため、多様性科学的アプローチから得られたデータを駆使し、システムズ・トキシコロジー展開への足がかりが出来つつある。分子毒性学的科学・技術の進展は目覚ましいものがあり、遺伝子発現に関しても従来の分子生物学的思考に加えてNon-Coding RNAやEpigeneticsの毒作用発現への関与を視野に入れる必要が生じてきている。 本シンポジウムでは、毒性スクリーニングに関する過去・現在の状況を解説し、将来展望について述べると共にRegulatory Scienceとしての位置づけについても言及する。

著者

堀井 郁夫

出版者

公益財団法人 日本学術協力財団

雑誌

学術の動向 (ISSN:13423363)

巻号頁・発行日

vol.8, no.9, pp.76-77, 2003-09-01 (Released:2009-12-21)

著者

堀井 郁夫

出版者

The Japanese Society for the Study of Xenobiotics

雑誌

薬物動態 (ISSN:09161139)

巻号頁・発行日

vol.10, no.supplement, pp.174-175, 1995 (Released:2007-03-29)

著者

東里 戯作

出版者

泉市

巻号頁・発行日

1814

著者

河原 美彩子 Sauter Disa 田中 章浩

出版者

日本認知心理学会

雑誌

日本認知心理学会発表論文集

巻号頁・発行日

vol.2016, 2016

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多感覚的な情動認知は文化の影響を受け、日本人はオランダ人に比べ音声感情を重視しやすい (Tanaka et al., 2010)。本研究では、このような文化差が5~12歳の子どもおよび大人においてどのように発達するのか検討した。実験では、表情と音声感情が一致または矛盾する動画を呈示し、それが喜びと怒りのどちらを表現しているか参加者に判断させた。その結果、音声感情を選択した割合(以下、声選択率)は、大人では特に喜び顔が怒り声とともに呈示された場合にオランダ人よりも日本人の方が高いことが示された。さらに、この組み合わせにおける声選択率は5~6歳の時点では低く、日蘭間に差がみられないが、それ以降日本人においてのみ増加がみられた。この結果は、日本人にとって表情と音声感情の組み合わせに意味があり、さらにその文化特有の感情の表出および解読規則は児童期において年齢とともに獲得されることを示唆している。

著者

髙木 幸子 田中 章浩

出版者

電子情報通信学会

雑誌

電子情報通信学会技術研究報告 = IEICE technical report : 信学技報 (ISSN:09135685)

巻号頁・発行日

vol.116, no.524, pp.61-66, 2017-03-15

著者

糟谷 節子 石黒 節子

出版者

Japanese Society for Dance Research

雑誌

舞踊學 (ISSN:09114017)

巻号頁・発行日

vol.1985, no.8, pp.32-33, 1985

著者

佐藤 節子

出版者

Japanese Society for Dance Research

雑誌

舞踊學 (ISSN:09114017)

巻号頁・発行日

vol.1989, no.12, pp.12-13, 1989

著者

三遊亭 歌之介

雑誌

日本歯科東洋医学会誌 (ISSN:09157573)

巻号頁・発行日

vol.17, no.1, pp.76-80, 1998-06-25

著者

堀井 郁夫

出版者

公益社団法人 日本薬理学会

雑誌

日本薬理学雑誌 : FOLIA PHARMACOLOGICA JAPONICA (ISSN:00155691)

巻号頁・発行日

vol.127, no.3, pp.217-221, 2006-03-01

参考文献数

18

被引用文献数

1 3

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創薬初期段階からその薬効・安全性・薬物動態・物性を総合的に評価する事は有用な医薬品を効率的に創生するのに重要である.医薬品開発候補化合物の選択には,多面的な科学領域からの総合的な評価が望まれ,薬理学的・生化学的・生理学的,毒性学的・病理学的,薬物動態学的,化学的,物性的性状などを考慮しながら総合的に評価する実践的挑戦がなされてきている.創薬における探索段階の初期から開発候補化合物選定までの評価試験導入手法のパラダイムシフトの必要性とその実践が今後の創薬の重要挑戦事項である.多面的科学領域からの総合的評価により,(1)薬理作用と毒作用のバランス(薬物動態評価を含めて)からの薬効・安全性評価,(2)物性評価からの開発性の評価(臨床の場での製剤的適応性),(3)構造活性/毒性相関評価(薬理・毒性・薬物動態データ),(4)候補化合物選定のためのランキング設定,(5)当該化合物に潜在しているリスクの明確化とその対応策などが的確にできるようになる事が期待される.<br>