- 著者
- 笹月 健彦 上川路 信博 MCMICHAEL An JONES Sarah 木村 彰方 白澤 専二 MCMICHEAL An
- 出版者
- 九州大学
- 雑誌
- 国際学術研究
- 巻号頁・発行日
- 1993
HLA多重遺伝子族による「免疫制御」の分子機構の解明を目的に、ヒトにおける免疫応答のモデルとして、B型肝炎ワクチン接種者における免疫応答性の個体差、アレルギー性疾患のモデルとしてスギ花粉症、さらに分子レベルでの制御機構の解明のためにHLA結合ペプチドの解析を行い以下の知見を得た。B型肝炎表面抗原(HBsAg)上の2個のT細胞エピトープ、HBs16-31とHBs81-99を、合成ペプチドおよびHBsAg特異的T細胞株を用いて同定した。HBs16-31は高いまたは低い抗体価を示したワクチン接種者から得られた5個のHBsAg特異的T細胞株全てに認識された。一方、HBs81-99は高い抗体価を示したワクチン接種者に由来する2個のT細胞株によってのみ認識された。HBsAgに対する抗体価は、ワクチン接種者のHBs81-99に対するPBLsの増殖反応に強く相関したが(r=0.47)、HBs16-31対するPBLsの増殖反応との間には有意の相関が認められなかった。従って、HBs81-99は、HBsAgに免疫されたヒトにおいて、抗HBs抗体産生に重要な役割を担っていると考えられた。スギ花粉症は、スギ(Cryptomcria japonica)花粉によって引き起こされるI型アレルギー疾患である。これまでに、PCR-SSOP法によるHLA-DNAタイピングを行い、本疾患とHLAクラスII対立遺伝子との相関を解析した結果、HLA-DPA1^*02022、及びDPB1^*0501対立遺伝子によってコードされるHLA-DP5抗原の頻度が、スギ花粉症患者集団において有意に増加していることを明らかにした。さらに、HLA-DP5抗原が、本疾患の病因に直接寄与しているか否かを検討するために、HLA-DP5(DPA1^*02022/DPB1^:0501)陽性の3名の患者より、スギ花粉抗原(CPAg)特異的T細胞株を樹立した。このスギ花粉抗原特異的T細胞株が、HLA-DP5により抗原提示を受けているかを、HLA-DP5抗原を発現したL細胞トランスフェクタントを用いて解析し、患者末梢血中に疾患と相関のあるHLA-DP5拘束性のCPAg特異的T細胞が存在することが明らかとした。さらに、主要スギ花粉アレルゲンであるCrj1の全長をカバーする32種のオーバーラッピングペプチドを合成し、その中にHLA-DP5拘束性のTh2を誘導するペプチドを1種同定した。これらの結果より、HLA-DP5は、CPAgに対するIgE抗体産生をヘルプすることにより、本疾患の病因に直接寄与していることが示唆された。主要組織適合性複合体(MHC)クラスI結合ペプチドが、MHCクラス1分子における-アミノ酸残基の違いにより如何に影響されるかを調べるために、3つのHLA-A2サブタイプ(HLA-A^*0204,A^*0206,A^*0207)分子に結合したペプチドを抽出し、そのアミノ酸配列をアミノ酸配列分析機により解析し、昨年度までに、各アリル特異的結合ペプチドモチーフは第2および第9残基目の主要なアンカー部位において大きく異ることを明らかにした。さらに、上川路がD.Hunt教授を訪問し、個々のHLA結合ペプチドの解析に必須の質量分析を用いた微量ペプチドの分析法に関する最新の情報を得て、質量分析機により各アリルにおける18の自己ペプチドのアミノ酸配列を同定し、それぞれの相対的なシグナル強度は、正確にこれらペプチドモチーフを反映していることが確認された。ペプチドモチーフの違いとHLAクラスI分子一次構造の違いとの関連を理解する為に、既に報告されているHLA分子の結晶構造をもとにcncrgy minimizationによるペプチド-HLA複合体のコンピューターモデリングを行った。これにより各アリル間のペプチドモチーフの違いはHLA分子の高次構造の違いにより説明できた。また、McMchacl教授らとの共同研究として、HLA-B27サブタイプの結合ペプチドの構造を解析を行った。強直性脊椎炎との強い相関の認められるHLA-B^*2704と相関の認められないHLA-B^*2706に関して、結合ペプチドの解析を行い、HLA-B^*2704結合ペプチドが、やはり強直性脊椎炎との強い相関の認められるHLA-B^*2705と同じく、2残基めがアルギニンである事が明らかになった。これらの結果は、HLA結合ペプチドレパートリーのサブタイプ間における精妙な違いを示すと共に、サブタイプ間での疾患感受性の差異の分子レベルでの理解を可能とし、今後、これらのHLAと相関のある疾患の抗原ペプチドの予測に大きく寄与すると考えられる。
2 0 0 0 OA 感染現象のマトリックス
- 著者
- 野本 明男 西山 幸廣 柳 雄介 小柳 義夫 審良 静男 川端 重忠 西山 幸廣 柳 雄介 小柳 義夫 藤田 尚志 川端 重忠 笹川 千尋 光山 正雄 堀口 安彦 小安 重夫 堀井 俊宏 野崎 智義 北 潔 中西 憲司 豊島 久真男 笹月 健彦 永井 義之 永田 恭介 岩本 愛吉 河岡 義裕 審良 静男
- 出版者
- 公益財団法人微生物化学研究会
- 雑誌
- 特定領域研究
- 巻号頁・発行日
- 2006
平成23年4月開催の日本医学会総会で展示を行う予定であったが、震災の影響で中止となった。しかし、平成23年6月~9月まで下記のサイトにてウェブ展示を行った。「わかろう医学つくろう!健康EXPO2011 ウェブ&体験 博覧会」公式サイトhttp://ex2011.net「わかる」の「8感染症」コーナーにて、感染マトリックスの成果の一つ(川口寧の成果)を紹介した。平成23年12月3日(土)には「感染症研究の未来」とのタイトルで感染マトリックスの成果全体を紹介し、また今後の感染症研究の方向を考えることを目的としたシンポジウムを東京大学鉄門記念講堂にて開催した。シンポジウムは2部から構成され、前半は「感染マトリックス成果報告」として、ウイルス、細菌、寄生虫の各分野から世界に発信された貴重な成果が紹介された。続いて第2部では「感染症の未来」と題して、今後の感染症研究に必要な概念と方向性について、「ワクチン、薬剤耐性、グローバルな視点からの感染症研究」の講演が行われた。参加者は100名を越え、特に感染マトリックス関係者以外の参加者が7割以上であったことは感染症研究に対する他領域の研究者や一般の関心の高さを表わしていると考えられる。アンケートからは「病原体に対する宿主の応答の多様性」、「宿主の防御反応からの病原体の回避機構」、「最先端の生命科学によるワクチンや薬剤開発の現状」に多くの興味が集まったことが判った。国際交流がますます緊密になり、しかもスピードアップする現在、インフルエンザなどをはじめとする「グローバル感染症」に関する研究の重要性に理解と興味を示す聴衆が多かった点は、科学技術立国をめざすわが国の感染症研究に対する期待を表わしているものと考えられる。
1 0 0 0 がんの生物学的特性の研究の総括
- 著者
- 笹月 健彦 黒木 登志夫 渋谷 正史 黒木 登志夫 宮園 浩平 高井 義美 月田 承一郎 笹月 健彦 田原 栄一 菅村 和夫
- 出版者
- 九州大学
- 雑誌
- 特定領域研究(A)
- 巻号頁・発行日
- 1999
「がん生物」領域は、がんの基礎研究からヒトがんを材料とする臨床研究まで広い範囲をカバーし、計画研究(1)5班、計画研究(2)28班、公募研究63班の計96班、研究者数229名と総括班より構成された。この特定領域では、がんの生物学的特性を明らかにすることによって、がんの予防、診断、治療に貢献することを目的とする。遺伝子発現の調節、シグナル伝達、細胞の増殖と分化、細胞死、細胞の構造と機能、細胞間相互作用、生体内ホメオスタシス維持機構など、生命科学のもっとも基本的な問題、およびヒトがんの特性、浸潤・転移などのがん固有の問題を、以下のように研究対象として設定し、研究を推進した。A01. 細胞の増殖・分化・細胞死 A04. 浸潤・転移A02. 細胞の構造と機能 A05. ヒトがんの特性A03. 細胞間相互作用平成11年度は、以下のような活動を行った。(1)「がん生物」ワークショップ:「がん生物」に属する全ての研究代表者が参加して自由に討議し、研究の一層の進展をはかり、さらに研究資料の交換、共同研究の設定を促進することを目的として、ワークショップを開催した。平成11年度は、「がん特定領域研究(A)代表者会議に連動して、7月12日、研究代表者による研究発表を行った。これを一つの機会として各研究者間の交流、研究協力の実がはかられた。(2)研究成果の公表「がん生物」の分野で卓越した研究成果を挙げている研究者を選び、文部省がん重点公開・合同シンポジウムでその成果を発表した。本年度で、平成6年より開始された「がんの生物学的特性の研究(がん生物)」は、6年間が終了することになったが、「がん生物」で行われてきた研究は卓越しており、来年度より開始される新しい特定領域研究の方向性を与えることとなった。
1 0 0 0 ヒト疾患における遺伝要因のゲノム的解析と分子病態の解明
- 著者
- 菅野 純夫 羽田 明 三木 哲郎 徳永 勝士 新川 詔夫 前田 忠計 成富 研二 三輪 史朗 福嶋 義光 林 健志 濱口 秀夫 五條堀 孝 笹月 健彦 矢崎 義雄
- 出版者
- 東京大学
- 雑誌
- 特定領域研究
- 巻号頁・発行日
- 2000
日本学術振興会未来開拓研究事業(平成16年度終了)、文部科学省特定領域研究「応用ゲノム」(平成16度-平成21年度)と合同で、国際シンポジウム「ゲノム科学による疾患の解明-ゲノム科学の明日の医学へのインパクト」及び市民講座「ゲノム科学と社会」を平成18年1月17日-1月21日に行なった。国際シンポジウムの発表者は未来開拓5人、本特定領域6人、応用ゲノム3人、海外招待講演者9人であった。市民講座は、科学者側6名に対し、国際基督教大学の村上陽一郎氏に一般講演をお願いし、最後にパネルディスカッションを行なった。参加者は延べ550人であった。また、文部科学省特定領域「ゲノム」4領域(統合、医科学、生物学、情報科学、平成16年度終了)合同の一般向け研究成果公開シンポジウム「ゲノムは何をどのように決めているのか?-生命システムの理解へ向けて-」を平成18年1月28,29日に行なった。本シンポジウムの構成は、セッション1:ゲノムから細胞システム(司会:高木利久)講演4題、セッション2:ゲノムから高次機能(司会:菅野純夫)講演6題、セッション3:ゲノムから人間、ヒトへの道(司会:小笠原直毅)講演7題を行い、さらに、小原雄治統合ゲノム代表の司会の下、門脇孝、小笠原直毅、漆原秀子、藤山秋佐夫、高木利久、加藤和人の各班員、各代表をパネリストとしてパネルディスカッションを行なった。参加者は延べ700人であった。また、本領域の最終的な報告書を作製した。
1 0 0 0 生命システムの解明に向けた統合的ゲノム研究
4領域全体の調整・推進、わが国のゲノム研究の機動的・有機的な研究推進のシステム作り、ピーク研究を支えるための基盤研究事業の支援、すそ野を広げるための研究支援事業、社会との接点などの活動をおこなった。主なものとして以下をあげる。研究支援委員会:シーケンシングセンター委員会では、4領域のゲノム/cDNAシーケンシングについて全面的に請け負った。原始紅藻、ホヤ、ゼニゴケY染色体、メダカゲノムについてホールゲノムショットガン法をベースにプラスミド、フォスミド、BAC配列を加えて決定した。また、日本産由来のマウス亜種MSM系統についてB6標準系統との比較のためにホールゲノムショットガンを1Xまで進め、1%程度のSNPsを見出した。cDNAについては、ミジンコ、線虫C.elegans、近縁線虫、ホヤ3種(カタユウレイボヤ、ユウレイボヤ、マボヤ、ヌタウナギ、メダカ、シクリッド、ドジョウ、アフリカツメガエル原始紅藻、細胞性粘菌、ヒメツリガネゴケ、ゼニゴケ、コムギ、オオムギ、アサガオをおこなった。リソース委員会では、本特定領域研究で作成された遺伝子クローンの維持・配布支援をおこなった。対外委員会:広報委員会では、ホームページ、メールニュース、シンポジウムなどの活動をおこない、対社会、対研究コミュニティへの情報公開・発信をおこなった。社会との接点委員会では、ゲノム科学と社会との双方向のやりとりの場として「ゲノムひろば」を3年にわたり計8回(東京、京都、福岡)開催し、高校生、一般市民との交流の実をあげた。また、医科学倫理問題の検討を進めた。
1 0 0 0 HLAと連鎖した免疫抑制遺伝子とその発現の解析
HLAと連鎖した免疫抑制遺伝子(Is遺伝子)の発現とその医学生物学的意義を明らかにするために、Is遺伝子により支配される免疫低応答性の細胞レベル,分子レベル,および遺伝子レベルでの解析を進め、以下のような成果をおさめた。まず溶連菌細胞壁抗原(SCW),あるいは日本住血吸虫抗原(Sj)に対する免疫応答機構の細胞レベルでの解析を行なった。T4ヘルパーT細胞と抗原提示細胞の間の相互作用はHLA-DRにより遺伝的に拘束されているのに対し、T8サプレッサーT細胞による免疫抑制現象は、抗DQ単クローン抗体により阻止された。これにより、HLA-DR分子が免疫応答遺伝子の遺伝子産物として機能しているのに対し、HLA-DQ分子は免疫抑制に重要な分子であり、Is遺伝子の直接の遺伝子産物であることが示唆された。さらにSCWに対する低応答ハプロタイプであるDw2と,Sjに対する低応答ハプロタイプであるDw12のDQw1β鎖のアミノ酸配列の異同を検討し、【β_1】ドメインの高司変領域の違いにより、免疫抑制遺伝子の機能的相違がもたらされていることを示した。また、HLAと連鎖したスギ花粉抗原特異的Is遺伝子が抗原特異的サプレッサーT細胞を介して、IgE免疫低応答性を支配し、スギ花粉症に対する低抗性をもたらしていることを明らかにした。また、らい腫型らしい(LL)の感受性を支配する遺伝子がHLAと連鎖していることを示し、さらに、LL型らい患者より、らい菌抗原特異的サプレッサーT細胞の存在を証明した。LL型らい患者のらい菌抗原に対する非応答性がサプレッサーT細胞によりもたらされていることが示唆された。このように、ヒトにおける外来抗原に対する免疫応答の遺伝子支配が詳細に解明され、抗原特異的免疫調節機構におけるHLA-クラス【II】分子の役割りが明らかにされた。これらの研究成果は原因不明の難治性疾患の病因解明に資するものであり、さらに疾患の予防および治療への道を拓くものと期待される。
1 0 0 0 スギ花粉症をモデルとしたIgE免疫応答の機構の解析
これまでに、スギ花粉症に対する抵抗性はHLAと連鎖した遺伝子により、CPAg特異的サプレッサーT細胞を介して発現される単純優性遺伝形質であり、HLA-DRはT-マクロファージ間相互作用の拘束分子として、すなわち免疫応答遺伝子産物として機能し、またHLA-DQは免疫抑制遺伝子産物として機能していることを明らかにしてきた。今年度は免疫抑制のメカニズムをより詳細に解析し、以下のことを明らかにした。1.すでにHLA遺伝子型が決定された98家系525人の血清中特異的IgE抗体価を測定し、スギ花粉抗原(CPAg)に対する低応答性はHLAと連鎖した単純優性遺伝形質であることが確認された。すなわち症状のみならず免疫応答性からも免疫抑制遺伝子の存在が裏付けられた。2.第3回国際白血球分化抗原ワークショップで得られた約50種の活性化T細胞に関わる単クローン抗体が免疫抑制におよぼす影響について検討した。その結果、免疫応答を直接刺激することなく、免疫抑制を阻止することで、非応答者のIgE免疫応答を回復させる単クローン抗体4B4を見い出した。この4B4分子はヘルパーT細胞上に表現されていたが、サプレッサーT細胞上には表現されていなかった。また、培養開始時に細胞を抗4B4で処理しても免疫抑制は阻止されないことから、培養期間中のある特定の時期にこの抗体が存在することが、免疫抑制の阻止に必須であるものと考えられた。さらに4B4による免疫沈降の結果から、4B4分子はヘテロダイマーであり、活性化ヘルパーT細胞上の4B4分子は、静止期T細胞のそれに比べて、新たに3種のポリペプチドを表現していた。すなわち活性化T細胞上の4B4分子が、サプレッサーT細胞やサプレッサー因子の標的分子として機能していることが推測された。
1 0 0 0 高発がん性疾患におけるがん化機構
家族性大腸ポリポ-シス患者由来のポリ-プ30例,大腸癌20例および非遺伝性大腸癌20例を対象として、正常粘膜,ポリ-プ,癌におけるがん遺伝子の発現および種々のプロ-ブを用いたヘテロザイゴシティ消失(LOH)の検索を行なった。調査し得た全例において、cーmyc遺伝子の発現は正常粘膜,ポリ-プ,癌の順に増加しており、その逆にcーfos遺伝子の発現は減少していた。このことよりcーmycは細胞増殖に、cーfosは細胞分化に密接に関与すると推定された。以上の傾向は遺伝性,非遺伝性いずれの大腸癌においてもみられた。家族性大腸ポリポ-シス由来の大腸癌においては、第5,6,12,15,17,22染色体に、20〜50%の症例でLOHが検出された。非遺伝性大腸癌を対象とした場合にも第5,6,15,17,22染色体に10〜30%の症例でLOHがみられた。また本症ポリ-プにおいても、低頻度ながら第12,17,22染色体のLOHが検出されたことより、LOHは遺伝性ー非遺伝性いずれの大腸癌においても特異的な事象ではないが、家族性大腸ポリポ-シスではやや高頻度であり、種々のがん化機構への感受性がより高まっていると推定された。本症多発家系(16家系)構成員を対象として、種々のプロ-ブを用いたRFLP解析を行ない、Mortonの遂次検定法による連鎖検定を進行中であるが、密な連鎖の報告があったCllpllを含めて、有意の連鎖を証明できたものはない。しかし,最大ロッド値が正の値をとるマ-カ-は、第1,5,11,22染色体に各1個、第12染色体に4個見出しており、更に検索を進めている。また本症との連鎖が示唆されていたHLAについては、患者群,り罹同胞対,家系構成員を対象とした解析により、連鎖を否定した。種々の単クロ-ン抗体を用いた組織染色結果より、がん関連抗原(sidlyl Le^など)の発現が、本症患者の正常粘膜では、正常人組織に比して多く認められるため、生化学的にはがん化過程が既に進んでいると思われた。
1 0 0 0 発がんと発がん防御の基礎的研究
本領域は、発がんの分子機構の解明を第一の目標とし、第二に細胞のがん化防御およびがん化した細胞の排除機構の解明を目指し、併せてがん研究の最終目標であるがん克服のための道を拓くことを目的とした。発がんの分子機能の解明のために、研究対象を分子・細胞レベル、臓器・個体レベル、家系・集団レベルにそれぞれ設定し、遺伝子および染色体の構造の安定性と機能発現のダイナミクスに関する恒常性維持機構、内的外的発がん要因によるこれらのゲノム維持機構の破綻と細胞のがん化の関連、新しい発がん関連遺伝子の同定および既知遺伝子も含めたこれら遺伝子群の変異に引き続く多段階発がんの分子細胞生物学的機構、を解明することを目指した。一方、発がん防御の分子機構の解明に当たっては、生体が備え持つ数々の恒常性維持機構によるがん化の防御、免疫系によるがん細胞の排除機構を分子レベルで解明することを目指した。DNA二本鎖切断によるチェックポイントの活性化、二本鎖切断の相同組換え機構と、それらの破綻と発がんの関係が明らかにされた。ヘリコバクター・ピロリ菌と胃がんとの関係が確立され、そのがん化機構の鍵となる分子が発見された。動物個体を用いてのがん関連遺伝子の機能解析により、Wntシグナル、Shhシグナル、PI3-Akt経路といったシグナル伝達系が生体内において果たしている役割と発がんにおけるこれらの活性化の重要性も明らかとなった。胃がん発症に関与する遺伝子の候補領域が同定され、21番染色体候補領域から胃がん感受性遺伝子が同定された。多数の癌関連抗原を同定すると同時に、NK細胞活性制御に関与する分子同定の分野やTヘルパー細胞の癌排除における役割、NK細胞やマクロファージなどの自然免疫系の特異免疫誘導における役割の分子レベルの解明も行われ、これら基礎研究成果の臨床応用のための探索的臨床研究の進展もみられた。
1 0 0 0 がん研究の総合的推進に関する研究
総括班:研究期間内の毎年2回のがん特定領域6領域合同での研究代表者会議、夏、冬のシンポジウムを行った。また、がん、ゲノム、脳のミレニアム3領域合同でのシンポジウム、トランスレーショナルリサーチワークショップ、がん特定国際シンポジウムを開催した。総括班会議を開催し各領域の研究調整及び推進を行った。平成17年度には、「特定領域研究がん」の主要な成果を、次代を担う学生、若い研究者などを対象とした「がん研究のいま」シリーズとして、「発がんの分子機構と防御」「がん細胞の生物学」「がんの診断と治療」「がんの疫学」の4冊にまとめた本を刊行した。研究資材委員会:総分与数9300に達する腫瘍細胞株の供給を行ってきた。DNAバンクを設立し発足させる準備が進んでいる。スクリーニング委員会:9種の異なるスクリーニング系からなる抗がん活性評価系によって、これまでに約1500個の化合物を評価した結果、様々な特徴を持つ新規抗がん剤候補物質を見出した。研究交流委員会:290件の派遣を行い、日独、日仏、日韓、日中のワークショップを開催した。若手支援委員会:若手研究者ワークショップを開催し、延べ542名の参加者を得、18件の共同研究を採択した。がんゲノム委員会:臨床がん検体988症例、ヌードマウス移植腫瘍85検体(9臓器由来)、がん細胞株39株について遺伝子の発現情報解析を終了し、データベース化を行っている。腫瘍バンクについては、合計8000症例近い腫瘍組織とDNAが収集されて、平成14年度より研究者に配付している。動物委員会:末分化リンパ球NKT細胞の核を用いてのクローンマウスの作製に成功した。また、新しい遺伝子トラップベクターを開発した。分子標的治療委員会:耐性克服の研究を進めるとともに、イマチニブ、ゲフィチニブについては、その臨床効果と遺伝子発現パターンについての研究が進展し、臨床効果予測に有効な遺伝子群の同定に成功した。
1 0 0 0 高発がん家系の解析
わが国における高発がん家系の実態調査を行い、大腸がん、乳がんそれぞれで、全がんの約1〜2%が高発がん家系に由来することを見出した。また、これらの家系では、同一部位がんのみならず、他臓器がんや重複がんの発生頻度が高かった。ことに大腸がん多発家系由来の大腸がんでは、これまでの報告と異なり、わが国では低分化腺がんが比較的多いことが初めて示された。一方小児がん登録調査により、2次がん発生には遺伝的要因が深く関与すること、また親の放射被爆歴の多いことが明らかになった。ついで、このような高発がん家系由来試料を用いることにより、複数の家系で、hMSH2およびhMLH1(大腸がん)、BRCA1(乳がん)遺伝子継世代変異を同定した。また大腸がん抑制遺伝子のひとつが既知のDCC遺伝子よりセントロメア側に存在することを見出した。一方大腸がん多発家系の大腸がんでは約半数にマイクロサテライト不安定性が認められるが、APCおよびDCC変異が低率であることから、その発がん機構は一般大腸がんとは異なることが強く示唆された。さらにマイクロサテライト不安定性を伴う大腸がんではTGFBRII、POLB、B2M、WAF1変異が特異的に生じていることを明らかにした。また肺がんの発生にはマイクロサテライト不安定性は関与していないが、単塩基リピート部の欠失は肺がんハイリスクグループである中国人女性に高頻度に生じていることを見出した。さらに乳がんおよびその前がん病変は全て単クローン性であることを証明した。一方白血病発症ハイリスクグループであるファンコニ貧血の実態を調査し、発症年令や白血病危険率は米国と同様であるが、わが国では約180人に1人がファンコニ貧血遺伝子の保因者であると推定された。
1 0 0 0 スギ花粉アレルギーの発症を防止する免疫抑制遺伝子の解析
我々はこれまでに、スギ花粉症に対する抵抗性、およびスギ花粉抗原(CPAg)に対するIgE低応答性はHLAと連鎖した遺伝子によりCPAg特異的サプレッサーT細胞を介して発現される単純優性遺伝形質であり、HLA-DRは免疫応答遺伝子産物として、またHLA-DQは免疫抑制遺伝子産物として機能していることを明らかにしてきた。今年度は、HLA-DQが関与する免疫抑制のメカニズムをより詳細に解析するために、第3回国際白血球分化抗原ワークショップで得られた約50種の活性化T細胞に関わる単クローン抗体が免疫抑制におよぼす影響について検討した。非応答者の末梢リンパ球をB+M0,【CD4^+】T細胞,【CD8^+】T細胞に分画し、その組みあわせをCPAg,PWMおよび各種単クローン抗体と共培養した。その結果、免疫応答を直接刺激することなく、免疫抑制を阻止することで、非応答者のIgE免疫応答を回復させる単クローン抗体4B4を見い出した。この4B4分子はヘルパーT細胞上に表現されているが、サプレッサーT細胞上には表現されていなかった。また、培養開始時に細胞を抗4B4で処理しても免疫抑制は阻止されないことから、培養期間中のある特定の時期にこの抗体が存在することが、免疫抑制の阻止に必須であるものと考えられた。さらに免疫化学的な解析から、この分子は、125Kdと145Kdのポリペプチドからなるヘテロダイマーであり、HLAやT細胞レセプターとは物理的近距離には存在しないことが明らかとなった。さらに、CPAg特異的ヘルパーT細胞株から免疫沈降してくる4B4分子は、静止期T細胞のそれに比べて、新たに3種のポリペプチドを有していた。これらの結果から、活性化T細胞上の4B4分子が、サプレッサーT細胞やサプレッサー因子の標的分子として機能していることが推測された。特異性を担うHLA分子のみならず4B4のような分子も非特異的に免疫抑制に関与していることが明らかとなった。