タイ国・マレーシアでモルヒネ代用薬として用いられてきたアカネ科植物のMitragyna sepeciosa葉部に含有されるアルカロイドの詳細な検索を実施し、特に、マレーシア産植物からは数種の新規インドールアルカロイド類を単離し、それらの化学構造をスペクトル解析法と合成化学的手法により決定することができた。一方、主塩基であるMitragynineの薬効解析の結果、本化合物はオピオイド系を介した鎮痛作用を発現することを見いだした。この知見を受けて、Mitragynineをリード化合物として、30を越える各種誘導体を合成し、これらの薬理活性評価の結果を基に、詳細に構造活性相関の検討を行った。中でも、Mitragynineの酸化誘導体であるMitragynine pseudoindoxyl及び7-Hydroxymitragynineはモルヒネよりも高いオピオイド受容体親和性を示すことを見い出した。さらに現段階ではこれら鎮痛性インドールアルカロイドはモルヒネ同様オピオイドμ受容体に選択的に作用していることがわかった。これらの知見を受けて、生体内での活性が最も強い7-Hydroxymitragynineを用いオピオイド受容体結合モデルを提唱した。更に、マウスを用いたin vivoの鎮痛試験において7-Hydroxymitragynineは皮下、経口投与でモルヒネをはるかに凌ぐ活性が確認された。特に経口投与での差は顕著であり、その有用性が大いに期待できる。これらの研究成果から、コリナンテ骨格を有するミトラガイナ属アルカロイド誘導体がオピオイドレセプターのサブタイプ選択的作動薬創製のための先導化合物として高いポテンシャルを有していることが示唆された。
1 0 0 0 β-アクチニンの作用と本態
アクチン調節タンパク質No.1のβ-アクチニン(1965)は, 本申請者によって発見されたものであるが, アクチンフィラメントの自由端(即矢じり端)に結合すると1977年に報告した. ところが, ジョンズ, ポプキンス大学のグループは, β-アクチニンと同じサブユニットからなるタンパク質をニワトリ筋肉から純化し, 反対の反矢じり端に結合して, しかもZ線に存在することを示し, キャップZと命名した(1986-87). 本研究は, この違いを解明するためにおこなわれたものである.本研究において, まず明らかになったのは, ジョンズ・ホプキンスグループの方法で純化したキャップZは, たしかにアクチンフィラメントの矢じり端ではなく反矢じり端に結合すること, 35Kと32Kのサブユニットからなることである. 後者は, β-アクチニンのサブユニット(βIとβII)と同じサイズであり, しかも抗β-アクチニン抗体と反応することから, 同一とみなされる. すなわち, キャップZとβ-アクチニンは同じタンパク質にほかならない. すると, どうしてアクチンフィラメントの異なる末端に結合するのかが問題となる.ウサギやニワトリの筋肉からβ-アクチニンを調整すると, アクチンフィラメントの両端に結合しうることがわかった. その結合の方向性がぎのようにしてきまるのかは, なお不明である. また, 抗β-アクチニン抗体は, 筋原線維の2点ならびにM線ふきんに結合することが蛍光抗体法によって示された. 抗βII抗体はZ線にのみ局在するタンパク質と反応し, 抗βI抗体はM線近く)すなわちアクチンフィラメントの自由端)を染色した. そこで, β-アクチニンは, βIとβIIのなんらかの相互作用によって, アクチンフィラメントのどちらの端にも結合しうるのではないかと思われる. この点は, さらに研究を進めていきたい.
- 著者
- 川崎 富作
- 出版者
- 千葉大学
- 雑誌
- 千葉医学会雑誌 (ISSN:00093459)
- 巻号頁・発行日
- vol.38, no.3, pp.279-280, 1962-11-28
マラリア原虫のミトコンドリアは、3つのタンパク質遺伝子(cox1, cox3, cob)および高度に断片化された大サブユニット/小サブユニットリボソームRNA(rRNA)のみが存在するミトコンドリア(mt)DNAをもつ。このmtDNAの機能性については未解明な部分が多いが組換え技術が確立されていないため、解析が進んでいない。本研究課題では、1) mtDNAを欠損したマラリア原虫rho0細胞を作出し、2) 人工的に作製したmtDNAを導入する、ことによりマラリア原虫mtDNAの機能性の解明を目指している。本年度は、1)の小課題に対し、初年度の実験結果を踏まえ、組換えの標的遺伝子および原虫種(Plasmodium berghei、Plasmodium yoelii、Plasmodium chabaudi)の検討を行った。その結果、P. bergheiのゲノムのAP2-G領域を標的とした酵母DHODH遺伝子(yDHODH)の導入に成功した。また、yDHODHが機能しているかどうか確認するために、組換え原虫をマウスに感染させ、抗マラリア原虫薬であるアトバコンの投与実験を行った。その結果、野生型のP. bergheiと比較して、アトバコンへの感受性が低いことが示唆された。現在、この組換え原虫株を用いて、アトバコン投与量の検討を行っている。これに加え、ヒト熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)のin vitro培養系を起ちあげ、マウスマラリア原虫と同様のyDHODH組換え方法について検討を行っている。
1 0 0 0 OA シガテラ(魚介類中毒)に関する第3回国際会議(学会だより)
- 著者
- 寺尾 清
- 出版者
- 千葉大学
- 雑誌
- 千葉医学雑誌 (ISSN:03035476)
- 巻号頁・発行日
- vol.66, no.6, 1990-12-25
1 0 0 0 OA 保護観察中の性犯罪者の性的認知の特徴を踏まえた処遇方法の発展
本研究は、保護観察中の性犯罪者の性的認知のゆがみを分析するために、日本の保護観察所が実施している質問紙を用いた調査と事例研究を行った。保護観察中の性犯罪者と犯罪歴のない一般成人の質問紙への回答結果の分析の結果、性犯罪者群のほうが、合理化やわい小化などの性的認知のゆがみが大きいことが明らかとなった。また、財産犯との比較から、性犯罪者のほうが性的認知のゆがみが大きいことが示された。以上から、本研究は、それぞれの性犯罪者が有する性的認知のゆがみの種類や特徴を踏まえた保護観察処遇の重要性を指摘した。
1 0 0 0 OA レシプロカルデザインの理論・方法論の構築
現在,先進国が抱えている問題の多くは,人間関係の希薄化により生じている。本取組みはこの重要な課題に対し,相互扶助を促すデザイン行為をレシプロカルデザインと名付け,方法論・理論を構築し,この新しいデザイン概念の普及を通じて,問題を根本から解決することを目的に実施した。研究期間中,25プロジェクトを実施し,プロジェクト実施のためのルールの明確化を行い。また人間関係の希薄化の原因が,技術の一人化であると考え,調査・分析を行った。それらの内容は,2018年6月に開催されたThe 4th Aslla Symposium(韓国)にて口頭発表を行い,今後,IASDR 2019(英国)への論文投稿を行った。
1 0 0 0 IR 想像の中華共同体-金庸武侠小説を中心に-
1 0 0 0 OA 湿地性ゴミムシ類の保全に関する基礎研究
1 0 0 0 精神障害者のリカバリーを促す看護援助の開発に関する研究
リカバリーは、病気から生じた障害をもっていたとしても、満足でき希望に満ち社会貢献できる生活を送る方法として認識されている。リカバリー志向のアプローチは、当事者と医療従事者のパートナーシップを基軸に、精神障害をもつ当事者の癒しと安寧をもたらす代替的なサービスとして注目されている。本研究は、精神障害をもつ人のリカバリーの概念を、精神障害をもつ当事者の視点から明らかにして、リカバリーを促す看護援助プログラムの開発・評価することを目標とした。平成16年度は、地域で暮らす精神障害者を対象に、当事者の視点からリカバリーの概念を明らかにすることを目標として、質的調査を実施した。地域で生活する精神障害者47名(男性35名、女性12名)から、面接インタビューを用いた研究への参加同意を書面で得た。質的分析の結果、当事者が考えるリカバリーとして、「傷を抱えながら新しい自分に成長する」および「社会通念にとらわれない自分らしい生き方をする」という二つのカテゴリーが析出された。また、リカバリーに関連する要因として、(1)「無理」に挑戦する、(2)自分でも病気を知り管理する、(3)地域の資源を組み合わせて普通の生活に近づける、(4)病気や障害をもって生きるには保障と周囲からの信頼が要る、(5)人並みに生きたいと思うと苦しい、といった五つのカテゴリーが析出されたが、これら五つのカテゴリーのうち、最初の二つのカテゴリーは障害をもつ個人としての側面におけるリカバリーを示し、最後の三つは社会的に周縁化された人々の自信と能力を削ぐ社会的システムの特徴を示唆した。結果から、精神疾患・精神障害に対する社会的な価値の転換の必要が示唆された。平成17年度は、前年度の研究成果を踏まえて精神障害者のリカバリーを促す看護援助を開発し、その有用性を検討した。リカバリーを促す看護援助プログラムは、「回復の希望」、「自分の擁護」、「わがままの発揮」、「新しい自分の構築」を促すことを目的とした四つのセッションから成り、小グループで話し合う形態で進めた。地域で暮らす精神障害者8名(男性6名、女性2名)から、書面で研究への参加同意を得た。プログラムでの話し合いの内容は録音し、観察の内容はフィールドノートに記録した。小グループでのディスカッションは、対象者が相互に新しい対処方法について学び、お互いの強みを発見し、病気の経験を人生の中に再統合することを促した。援助過程の中で浮上してきた対象者のリカバリー(回復)の中心的なテーマは、病気や障害の管理についてではなく自分の生き方に関してであり、リカバリーが全人的な過程であり、精神医療システムの範囲では捉えきれないことを示唆した。リカバリーを促すには、本人の脆弱性や障害されている部分に働きかけるのではなく、人生という観点からリカバリーを捉える全人的なアプローチの必要が示唆された。
- 著者
- 岩間 厚志
- 出版者
- 千葉大学
- 雑誌
- 新学術領域研究(研究領域提案型)
- 巻号頁・発行日
- 2011-04-01
強い転写活性を有する白血病融合蛋白MLL-AF9によって発現が直接活性化されるhuman lincRNAを、ヒト血液細胞株を用いたChIP sequenceとRNA sequence解析によってプロファイリングした。しかし、この細胞系においては主要標的遺伝子座におけるMLL-AF9の十分な結合が得られなかったため、臍帯血CD34+造血幹・前駆細胞をMLL-AF9で形質転換した細胞を用意し、同様の検討を行った。その結果、MLL-AF9の十分な結合が得られ、特異性の高いMLL-AF9の標的遺伝子リストが得られた。すなわち、coding遺伝子174個に加えて、非遺伝子領域に8,000を超えるMLL-AF9の特異的な結合が確認され、この中に多くのlincRNAが含まれるものと考えられた。同時におこなった転写活性化のヒストンマークであるH3K4me3のChIP-sequenceデータと照合することにより、MLL-AF9によって直接転写が活性化されるlincRNAを同定することが可能である。MLL-AF9をはじめとするMLL融合白血病遺伝子によって転写されるlincRNAを絞り込むため、MLL-AF9を持つ急性骨髄性白血病5例と正常核型急性骨髄性白血病5例を用いて、MLL-AF9白血病に特異的なlincRNAをマイクロアレイ (SurePrint G3 Human GE: Agelent社) 解析によってリストアップした。また、ヒトCD34+CD38-造血幹細胞とCD34+CD38+造血前駆細胞のRNA sequenceも終了した。現在、これらのアレイ解析データとRNA sequenceデータを、上記のMLL-AF9結合遺伝子データと照合することにより、MLL-AF9によって直接転写が活性化されるlincRNAを絞り込みつつある。
本研究の目的は我々が同定した筋芽細胞分泌たんぱくであるR3hdmlの骨格筋における糖取り込みにおける役割ならびにマイオカインとしての機能を明らかにすること目的としている。本年度は計R3hdmlをアデノウイルスベクターを用いて肝臓に過剰発現させた後、ストレプトゾトシン(STZ)を投与し糖尿病を惹起した際の糖代謝や生存曲線に与える影響を検討した。その結果、R3hdml過剰の有無により空腹時血糖値に差はなかったものの、R3hdml過剰マウスで有意な生存曲線の延長が観察された。以上より肝臓で過剰発現され分泌されたR3hdmlが全身の組織、細胞に影響を与える可能性が示唆され、さらに分泌されたR3hdmlと脂質代謝との関連を調べた。R3hdmlを過剰発現した肝臓では脂質代謝のマスターレギュレーター膜結合型転写因子SREBPの発現が低下することやR3hdmlを過剰発現したAd293細胞では飽和脂肪酸の一種、パルミチン添加に伴う細胞障害が軽減されることが明らかとなった。R3hdmlと全身の脂質代謝との関連が示唆され、今後さらに研究を進めてゆく予定である。
1 0 0 0 OA 4次元ポアンカレ予想を含む幾何的トポロジーの形式化
我々は幾何的トポロジーにおいて位相同型写像を作る基本的な手法を提供するビング収縮定理を証明支援系Coq/SSReflectを用いて形式化した。この定理は直感的には異なるように見える空間の間に位相同型写像を与える時に用いられる。この定理の重要な応用例の一つはフリードマンによる4次元ポアンカレ予想の解決であり、そこでは、キャッソンハンドルと標準的ハンドルの間の位相同型写像が構成される。我々は、この定理を形式化するために、まだ多くの形式化を必要とするが、本質的な困難は形式化に必要な膨大な時間だけであると考えている。我々は形式化の負担軽減の目的で、Coqへの簡単なpythonインターフェースも作った。
1 0 0 0 OA <寄稿論文>近世後期大阪菊屋町の人口と乳幼児死亡 (佐々木陽一郎先生退官記念号)
- 著者
- 速水 融
- 出版者
- 千葉大学
- 雑誌
- 千葉大学経済研究 (ISSN:09127216)
- 巻号頁・発行日
- vol.13, no.3, pp.353-387, 1998-12-02
The urban mortality rate was generally higher than the rural rate in pre-modern society. This resulted from the population influx from rural to urban areas, giving the empirical evidence to the "urban graveyard theory."Since Tokugaya period saw a heavy i佐々木陽一郎先生退官記念号Collected Papers on the Occasion of the Retirement of Professor Yoichiro Sasaki
脳機能改善薬のリード化合物としてのβ-カルボリン類に注目して、薬品合成化学班は新規β-カルボリンの分子設計、天然物化学班は高次機能に作用する新たなる天然物の検索、薬理班は得られた化合物の薬効評価を行った。研究成果を次の3点にまとめた。(1)薬品合成化学班:光学活性β-カルボリン化合物の合成手段として、2種の合成法の開発に成功した。光学活性な1-フェネチル基、もしくは1-ナフチルエチル基を不斉補助基として有するトリプタミン誘導体を酸性条件下アルデヒドと反応させたところ、高収率かつ高いジアステレオ選択性にてPictet-Spengler反応が進行し光学活性1-置換-テトラヒドロ-β-カルボリンが得られた。さらに、キラルルイス酸存在下、N-ヒドロキシトリプタミンとアルデヒドから得られるニトロンを用いて世界初のエナンチオ選択的不斉Pictet-Spengler反応にも成功し、種々の光学活性1-置換-テトラヒドロ-β-カルボリンの合成を行った。(2)天然物化学班:菌類、生薬などの天然素材から、広範に向神経性成分を探索し、子嚢菌から痙攣性テトラヒドロ-β-カルボリン化合物、モノアミン酸化酵素阻害活性成分、免疫調節活性成分を、さらに、南米生薬、和漢薬、東南アジア伝承薬からマウス酢酸ライジング抑制活性β-カルボリン化合物、鎮痛活性成分、抗不安活性成分をそれぞれ単離し、分子構造と構造活性相関を解明した。(3)薬理班:タイ国民間薬Mitragynaspeciosaの作用解析を行い、その成分mitragynineがオピオイド受容体に作用して麻薬性を発現すること、さらに、類似構造を有する漢薬釣籐鈎成分hirustineがオピオイド受容体に拮抗的に作用することを見出した。脳-腸機能調節の研究において、グルタミン酸受容体、GABA受容体、オピオイド受容体に作用する薬物が胃液分泌に極めて強い作用を示すことを見出した。
1 0 0 0 作用素論・作用素環論への記述集合論及び超積によるアプローチ
(1) Eberhard Kirchberg氏との共同研究で、以下を示した: Aが可分単純非I型C*-環ならば、Kirchbergの中心列環F(A)で、sub-quotientがIII型因子環となるものが連続個存在する。特に自由群の被約群C*環の中心列環が非可換であるかを問うKirchbergの問を解決した(現在論文投稿中)(2) 松澤泰道氏との共同研究で、以下を示した: Hを可分無限次元Hilbert空間とするとき、H上の自己共役作用素全体の空間SA(H)は強resolvent収束に関してPolish空間(可分・完備距離付可能)となる。SA(H)上に様々な同値関係を与えることができるが、私は特にWeyl-von Neumannの同値関係(自己共役作用素A, Bはあるコンパクト作用素Kとユニタリ作用素uに対して、uAu*+K=Bを満たすとき、Weyl-von Neumann同値であると呼ぶ)について2014年にその同値関係としての複雑さの研究を開始した。今年度は次の事を証明した: 実数列全体の空間X上の上に「数列a,bはある置換πによってa_{π(n)}-b_nがc_0となるとき同値」として同値関係Eを定めると、EはWeyl-von Neumann同値関係の可換版に相当するものと解釈できる。このEがBorelである事をBecker-Kechrisの定理を用いて証明した。また自己共役作用素のSchatten属作用素による摂動して得られる同値関係はessentiallly K_σである事を証明した。これらは論文を準備中である。
